Benzodwuazepiny (BDA)

Działają jedynie objawowo i nie leczą przyczyn zaburzeń emocjonalnych. Działają silnie przeciwlękowo, uspokajająco i nasennie (nie działają przeciwdepresyjnie, przeciwpsychotycznie i przeciwbólowo).

Duże dawki nasilają sedację aż do zwykłego snu, a następnie do snu głębokiego (sopor). Obniżają napięcie mięśni szkieletowych, działają przeciwdrgawkowo, zwiększają apetyt. W wysokich stężeniach we krwi powodują niepamięć wsteczną (amnezję)

Działania niepożądane:


OUN

  • Zależne od dawki (często występujące u osób starszych):
    • uspokojenie, zmęczenie,
    • senność, zwłaszcza następnego dnia po długodziałających BDA
    • bezsenność z odbicia,
    • napięcie lub napady lęku z odbicia; objawy z odbicia pojawiają się częściej i są bardziej nasilone po lekach o krótkim okresie półtrwania,
    • wczesne ranne budzenie,
    • apatia,
    • zaburzenia pamięci, amnezja,
    • zaburzenia funkcji poznawczych,
    • podwójne widzenie, osłabienie ostrości wzroku (zamglone widzenie),
    • niemożność artykułowania słów,
    • osłabienie mięśniowe, niezborność ruchów, brak koordynacji, wydłużenie czasu reakcji

Przeciwwskazane u osób obsługujących pojazdy mechaniczne – wzrost liczby wypadków drogowych.

  • zaburzenia psychiczne
  • Paradoksalne działania niepożądane: pobudzenie, zachowania agresywne zwłaszcza po odstawieniu krótkodziałających benzodwuazepin, lęk, omamy
  • Rzadko po tych lekach opisywano zespół amnestyczny typu Korsakoffa
  • Względnie słabe działanie depresyjne na układ sercowo-naczyniowy i oddechowy. Wysokie dawki mogą być śmiertelne, jeśli jednocześnie stosowane są inne leki działające depresyjnie na ośrodek oddechowy i naczynioruchowy w OUN (alkohol, barbiturany, leki hipotensyjne o działaniu ośrodkowym, neuroleptyki, leki przeciwdepresyjne, leki przeciwpadaczkowe, narkotyczne leki przeciwbólowe) lub w przypadku współistniejących chorób płuc. Po szybkim podaniu dożylnym dużych dawek benzodwuazepin może dojść do bezdechu, utraty świadomości i śpiączki. W zatruciu stosuje się flumazenil dożylnie 0,1 do 0,2 mg (w ciągu minuty) i dawkę można powtórzyć po 20 minutach (nie przekraczać 3 mg w ciągu godziny)
  • Rzadko: reakcje uczuleniowe, wzrost masy ciała na skutek wzrostu łaknienia, zawroty głowy, nudności, wymioty, bóle głowy, spadek libido, parestezje, oczopląs, spadek ciśnienia tętniczego krwi, reakcje alergiczne
  • Miejscowe:
    • Po podaniu dotętniczym mogą powodować skurcz naczyń, ból, niedotlenienie, zmiany martwicze
    • Podanie dożylne diazepamu obserwowano ból i zakrzepowe zapalenie żył. Lipidowa zawiesina diazepamu (diazemuls) wykazuje mniejsze ryzyko takiego działania niepożądanego.
  • Powodują zależność fizyczną i psychiczną.
  • Zespół abstynencyjny

Interakcje:

  • Nasilają działanie innych leków wpływających depresyjnie na OUN, w tym alkoholu
  • Potęgują działanie leków zwiotczających
  • Słabo indukują enzymy mikrosomalne
  • Zwiększają stężenie digoksyny
  • Hamują działanie lewodopy
  • Cimetydyna, doustne leki antykoncepcyjne, omeprazol zwiększają stężenie BDA a induktory enzymów mikrosomalnych (rifampicyna, karbamazepina) działają odwrotnie

 Metabolizm wybranych benzodwuazepin

Wszystkie charakteryzują się wysoką lipofilnością i prawie całkowitym wchłanianiu z przewodu pokarmowego. Wchłaniają się w postaci niezmienionej za wyjątkiem klorazepatu, który ulega przekształceniu do nordiazepamu pod wpływem soku żołądkowego.

Stężenie maksymalne w surowicy BDA po podaniu doustnym osiągają po około 0,5 do 8 godzin. Najszybciej działają BDA bardzo lipofilne i krótkodziałające, stosowane jako środki nasenne, np. triazolam.

Z białkami krwi wiążą się w 70 do 95%.

Liczne BDA ulegają w wątrobie przemianom do aktywnych metabolitów o długim okresie półtrwania. Często ten sam matabolit jest odpowiedzialny za efekt terapeutyczny różnych leków. Dlatego bezcelowe może okazać się zastępowanie jednego leku innym. Wydalane są w ponad 60% przez nerki po połączeniu z kwasem glukuronowym. Niektóre BDA podlegają krążeniu wątrobowo-jelitowemu, co znacznie wydłuża ich okres półtrwania.

Proces redystrybucji BDA odpowiada za zanikanie efektu psychotropowego w większym stopniu niż metabolizm tych leków.

BDA stosowane przez długi czas nie wpływają na metabolizm wątrobowy. Natomiast inne leki mogą zaburzać metabolizm BDA.  Na przykład doustne leki antykoncepcyjne i cimetydyna znacznie spowalniają metabolizm BDA. Natomiast u palaczy tytoniu obserwuje się osłabienie skuteczności terapeutycznej BDA.

Istotny jest podział benzodwuazepin pod kątem ich T0,5. Przypuszczalnie ich siła działania przeciwlękowego lub nasennego jest zmienna osobniczo, a nie zależy od konkretnego leku. Natomiast główne różnice między poszczególnymi benzodwuazepinami sprowadzają się do odmiennego okresu półtrwania.

Po tygodniach stosowania BDA rozwija się tolerancja na ich działanie nasenne i przeciwdrgawkowe. Oczywiście tolerancja rozwija się tym szybciej, im krótszy okres półtrwania leku.

Uzależnienie

  • Przyczyną uzależnienia od BDA jest ich słabe, ale wystarczające działanie euforyzujące oraz działanie przeciwlękowe i uspokajające. Najbardziej niebezpieczne jest stosowanie tych leków dożylnie z powodu silnego efektu euforyzującego. Natomiast krótko i silnie działające BDA mogą powodować zaburzenia psychiczne o typie depersonalizacji i inne objawy psychotyczne już następnego dnia po podaniu (zespół abstynencyjny). Uzależnienie częściej stwierdza się u osób  z przeszłością uzależnienia od innych środków, zwłaszcza alkoholu, osób z osobowością bierno-zależną, nasilonymi zaburzeniami snu, osób starszych, szczególnie kobiet. W populacji ogólnej około 3,6% ludzi stosuje BDA i blisko 1/3 (a w przypadku osób przyjmujących krótkodziałające BDA blisko 2/3) z nich ma trudności w przerwaniu ich przyjmowania.
  • (50 mg diazepamu zwiększa efekt działania metadonu).

 Zespół abstynencyjny

Rozwija się po 1 do 10 dni i utrzymuje przez wiele tygodni. Objawy zaliczane do objawów abstynencji (takie jak lęk w środku dnia, wczesnoporanna bezsenność) mogą pojawić się nie tylko po odstawieniu BDA, ale także podczas ich stosowania, między dawkami. Najczęstsze objawy odstawienia BDA to:

  • Lęk
  • Bezsenność
  • Pobudzenie
  • Agresja
  • Nocne lęki
  • Zaburzenia świadomości
  • nadwrażliwość na dotyk, dźwięk i światło
  • Drżenia i bóle mięśniowe
  • Depresja
  • Omamy
  • Napady drgawkowe
  • Zaburzenia trawienia.

Objawy nagłego odstawienia najczęściej występują po stosowaniu BDA krótko i silnie działających (midazolam, triazolam, lorazepam, flunitrazepam, lormetazepam, alprazolam). Ciężkie objawy odstawienia, takie jak psychozy (spłatanie, zespoły urojeniowe, paranoje, omamy), drgawki występują po stosowaniu dużych dawek, krótkodziałających i mających silne powinowactwo do receptora BDA, na przykład triazolam. Dłużej działające BDA, mające aktywne metabolity charakteryzują się późniejszym początkiem zespołu abstynencji, mniej nasilonego ale mogącego się utrzymywać nawet kilka tygodni. Aby zapobiec zespołowi abstynencyjnemu należy nie stosować ich dłużej niż 3 tygodnie i powoli redukować dawkę – średnio o około ¼ na tydzień. W praktyce sposób odstawiania BDA ułatwia skala Tyrera:

 

Cecha

Ocena

Dawka leku – równa lub większa niż ekwiwalentna dawka 15 mg diazepamu

2

Okres przyjmowania BDA – 3 miesiące lub dłuższy

2

Uzależnienie od leków lub alkoholu w przeszłości

2

Przyjmowania BDA krótkodziałającej

1

Występowania objawów tolerancji

2

Ocena skali

9

Liczba punktów w skali:

  • 0
  • 1-3
  • 4-6
  • 7-9

Okres odstawiania w tygodniach:

  • 2-4
  • 4-12
  • ponad 12

Odstawienie silnie działających BDA może powodować zespół z odbicia (rebound), trwający krótko 1-2 dni stan niepokoju i bezsenności.

 Przeciwwskazania:

  • Zatrucie innymi środkami psychotropowymi
  • Miastenia – nasilają objawy miastenii,
  • Nadwrażliwość na lek
  • Zaburzenia oddychania
  • Duże ryzyko uzależnienia
  • Środki ostrożności należy zachować w uszkodzeniu wątroby, nerek niewydolności krążenia i ciąży i okresie karmienia piersią, jaskrze z wąskim kątem przesączania (mogą zwiększać ciśnienie śródgałkowe)

Teratogenność leków anksjolitycznych

  • Ryzyko wzrasta ze wzrostem dawek BDA – wady twarzoczaszki, porażenia spastyczne i zahamowanie wzrostu dziecka częściej opisywano po dużych dawkach – 30 mg diazepamu, 75 mg oksazepamu
  • Najczęściej opisywano rozszczepy w obrębie twarzy, zwłaszcza podniebienia (diazepam), przepukliny pachwinowe, wady przegród komorowych i przedsionkowych (meprobamat, z którym wiąże się także zwiększone ryzyko wnętrostwa, naczyniaki, zrosty lub dodatakowe palce)
  • Poza tym opisano także przypadki atrezji dwunastnicy, uchyłku Meckela, upośledzenie rozwoju umysłowego, głuchotę, porażenie spastyczne kończyn, opóźnienie wzrostu
  • Dotychczas nie opisano teratogennego działania alprazolamu, flunitrazepamu i lorazepamu; nie znaczy to, że są to bezpieczne leki i wszystkie BDA należy traktować jako leki zwiększające ryzyko powstania wad płodu
  • BDA zalicza się do kategorii D bezpieczeństwa stosowania w ciąży, za wyjątkiem:
    • Klonazepamu – kategoria C
    • Estazolamu, kwazepamu, temazepamu, triazolamu – kategoria X

 

  • Opisywano zespół abstynencji u noworodków, których matki w ostatnich miesiącach przyjmowały BDA; objawy zespołu abstynencji obejmują: niepokój ruchowy, wymioty, obniżenie temperatury ciała, bezdech, wahania ciśnienia krwi, tachykardię, drżenia, wygórowanie odruchów, obniżenie napięcia mięśniowego („floppy infant syndrome”), hiperbilirubinemię, upośledzenie ssania, napady padaczkowe. Okres półtrwania BDA u noworodków jest kilkakrotnie dłuższy i jednocześnie zdolność eliminacji BDA jest mniejsza, dlatego objawy abstynencyjne mogą pojawić się z opóźnieniem aż do około 8 tygodni. Niektórzy autorzy zalecają podawanie uzależnionym dzieciom leku krótkodziałającego, bez aktywnych matobolitów (np. lorazepam) lub 0,1 mg diazepamu/kg masy ciała co12 godzin i stopniowe zmniejszanie dawki w ciągu 3-4 tygodni.
  • W przypadku babituranów obraz zespołu abstynencyjnego przypomina objawy odstawienia opioidów (niedowaga, nadciśnienie i senność) i występuję po okresie latencji trwającej do 2 tygodni.

 Zasady stosowania BDA u kobiet ciężarnych:

  1.      W zaburzeniach lękowych i bezsenności u kobiet w ciąży należy stosować psychoterapię
  2.      Jedynym wskazaniem do stosowania BDA w ciąży są bardzo nasilone napady lęku
  3.      Jeśli stosowanie BDA jest niezbędne to powinno polegać one na maksymalnym obniżeniu dawki i skróceniu czasu leczenia
  4.      Lekami bezpieczniejszymi są BDA bez aktywnych metoblitów – lorazepam i oksazepam
  5.      Szczególnie ryzykowne jest stosowanie BDA w pierwszym trymestrze ciąży
  6.      Nie należy stosować BDA w okresie 2 tygodni przed porodem i w czasie porodu ze względu na możliwość depresji oddechowej u noworodka

 Wskazania:

  • W leczeniu padaczki
  • W zespole abstynencyjnym w chorobie alkoholowej
  • Miorelaksacyjnie w zaburzeniach neurologicznych
  • Premedykacja przed zabiegami chirurgicznymi lub diagnostycznymi
  • Leki przeciwwymiotne (wymioty w przebiegu chemioterapii  – działanie amnestyczne BDA zapobiega asocjacji między odruchem wymiotnym a faktem podania leku)

 

Lek Aktywne metabolity

T0,5 leku macierzystego (h)

Charakterystyka
Leki o długim czasie działania
Diazepam Demetylodiazepam (T0,5 od 36 do 200h)

Oksazepam

20-50

Szeroko stosowany

W stanie padaczkowym i.v.

Słabo wchłania się z tkanki mięśniowej

Chlordiazepoksyd Demetylochlordiazepam

Demetylodiazepam

Oksazepam

3-30

Słabo wchłania się z tkanki mięśniowej
Klorazepat Demetylodiazepam

Oksazepam

30-60

Lek macierzysty jest całkowicie metabolizowany
Nitrazepam Brak

27

Często stosowany jako lek przeciwdrgawkowy i nasenny (w dawce 5 –10 mg); po 3 tygodniach znaczna tolerancja na działanie nasenne;
Flunitrazepam Nitrazepam

9-25

Dawka nasenna 2 mg; rzadko powoduje senność następnego dnia po podaniu; tolerancja na działanie nasenne rozwija się po tygodniu stosowania;
Flurazepam Dealkiloflurazepam (T0,5 od 40 do 250 h)

Hydroksyetyloflurazepam

75

Lek nasenny (20-30 mg)
Medazepam Demetylomedazepam

Demetylodiazepam

24

 
Klobazam N-demetyloklobazam

24

Działa słabiej miorelaksacyjnie i nasennie – rzadziej powoduje zaburzenia psychomotoryczne
Klonazepam Brak

30

Silny lek przeciwdrgawkowy; i.v. w stanie padaczkowym; ze względu na siłę i czas działania polecany w leczeniu stanów lękowych
Estazolam Hydroksyestazolam

17

Działa szybko i silnie nasennie (2 razy silniej niż nitrazepam)

W dawce 2-4 mg redukuje bezsenność w okresach przebudzeń, ale nie skraca latencji snu, czyli zasypiania;

Ze stosowaniem leku wiąże się duże ryzyko zaburzeń psychicznych, poznawczych, nadpobudliwość w okresie leczenia i objawy abstynencji

Alprazolam Hydroksyalprazolam

6-12

Działa przeciwdepresyjnie; stosowany w terapii manii i fobii oraz w leczeniu lęku (najwięcej badań klinicznych)
Preparaty o krótkim okresie działania bez aktywnych metabolitów
Oksazepam  

5-20

 
Lorazepam  

10-20

Stosowany przede wszystkim nasennie.

Dobrze wchłania się z tkanki mięśniowej, dlatego jest stosowany także w leczeniu majaczenia alkoholowego

Lormetazepam  

10

 
Temazepam  

5-8

Lek nasenny (dawka od 15 do 30 mg); tolerancja rozwija się po tygodniu stosowania leku; rzadko upośledza funkcje poznawcze, pamięć lub powoduje amnezje.
Preparaty o ultrakrótkim okresie działania
Triazolam Hydroksytriazolam

3-5

Stosowany wyłącznie jako lek nasenny. Opisywano reakcje psychotyczne, koszamry nocne wzmożoną agresywność i z tych powodów lek został wycofany w niektórych krajach.
Midazolam Hydroksymidazolam (T0,5 od 1 do 1,5 h)

1,5-3

Ze względu na szybki początek działania często stosowany i.v. w celu uzyskania silnego działania psychosedatywnego (np. w trakcie krótkotrwałych zabiegów).

Dawka nasenna 15-20 mg; często podczas leczenia obserwuje się nasilone zaburzenia pamięci; może powodować wczesnoporanną bezsenność; jest szczególnie przydatny u osób z bezsennością w ciągu nocy.

 

 

 

 

Odwiedzający wpisali takie problemy:

benzodwuazepiny, uzależnienie od bda.

Tags: , , , ,

Ostatnia edycja przez

Skomentuj jako pierwszy!

Dodaj komentarz

Przeczytaj poprzedni wpis:
Wpływ leków na cytochrom P-450

(więcej…)

Zamknij