Choroba Gauchera

Dziedziczony brak lub spadek aktywności glukocerebrozydazy odcinającej glukozę od ceramidu – pojedyncza substytucja aminokwasowa znana w postaci młodzieńczej : pro zamiast leu. dochodzi do gromadzenia się glukocerebrozydu w komórkach fagocytarnych i w mniejszej ilości w neuronach. Źródłem glukocerebrozydu są rozpadłe błony komórkowe (głównie erytrocytów i leukocytów) oraz, zwłaszcza w niemowlęctwie, gangliozydzy z rozpadłych neuronów.

Trzy formy:

  1. forma dorosłych nie dotyczy oun. najczęstsza (80%). częsta wśród Żydów Aszkenazyjskich. glukocerebrozyd wyłącznie w fagocytach, nie dochodzi do spichrzania w neuronach. aktywność enzymu jest zmniejszona ale oznaczalna. Gromadzenie w szkielecie (guzy zniekształcające kość, wywodzące się ze szpiku, możliwe erozje kości i złamania patologiczne) i śledzionie( do 10 kg – największa ze wszystkich śledzion. cętkowana lub jednolicie jasna). powiększenie wszystkich węzłów chłonnych. objawy to małopłytkowość lub pancytopenia i złamania patologiczne. nieznaczne skrócenie życia.
  2. forma dziecięca ostra (mózgowa) brak aktywności enzymu. hepatosplenomegalia, dominują jednak objawy mózgowe – gromadzenie glukocerebrozydów w fagocytach w przestrzeni Virchowa – Robina. rozdęcie komórek przydanki, zmiany degeneracyjne w neuronach. drgawki i otępienie pschomotoryczne, zgon we wczesnym dzieciństwie. nie występuje częściej u Żydów.
  3. postać młodzieńcza. aktywność enzymu pośrednia. zmiany szkieletowe, w węzłach chłonnych i hepatosplenomegalia jak w postaci I ale postępujące gromadzenie glukocerebrozydu w oun (mózg i rdzeń) powoduje upodobnienie się do postaci dziecięcej w 2. lub 3. dekadzie.

Choroba Gauchera jest najczęstszą lizosomalną chorobą spichrzeniową. W tym dziedziczonym autosomalnie recesywnie schorzeniu, kluczowym zjawiskiem jest brak lub spadek aktywności glukocerebrozydazy. Jest to enzym, dla którego gen zajmuje spory obszar na chromosomie 1:  od q21 do q31. Jego zadaniem jest odcinanie reszt glukozy od ceramidów (glukocerebrozydów), których źródłem są błony komórkowe z rozpadających się komórek (głównie erytrocytów i leukocytów) oraz, zwłaszcza w niemowlęctwie, gangliozydy z rozpadłych neuronów. Glukocerebrozydy gromadzą się zatem w lizosomach komórek fagocytarnych w całym organizmie, a szczególnie tam, gdzie naturalnie występuje dużo fagocytów (jak śledziona czy wątroba); w niektórych postaciach choroby (patrz dalej) także w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN).


Typową cechą morfologiczną tej choroby są komórki Gauchera – czyli opchane glukocerebrozydami makrofagi. Znajdują się one przede wszystkim w śledzionie, wątrobie, szpiku kostnym, węzłach chłonnych, migdałkach, grasicy i grudkach Peyera w ścianie jelita, a także w przegrodach międzypęcherzykowych i w świetle pęcherzyków płucnych). W przeciwieństwie do pozostałych chorób spichrzeniowych komórki Gauchera nie mają zwakuolizowanej, piankowatej cytoplazmy; włókienkowate złogi glukocerebrozydów nadają jej charakterystyczny wygląd, przypominający zmięty papier. W obrazach uzyskanych z mikroskopu elektronowego widać, że owe wewnątrzcytoplazmatyczne włókienka są wydłużonymi, wypełnionymi spichrzanym materiałem lizosomami. Komórki Gauchera są duże, osiągają średnicę do 100 μm i mają 1-2 ciemne jądra położone na obwodzie. Są silnie PAS Å.

Komórki Gauchera mają tendencję do gromadzenia się, co wywołuje szereg makroskopowych zmian morfologicznych. W postaci I (patrz niżej) dochodzi do powiększenia się śledziony (splenomegalia), która może osiągnąć wagę do 10 kg – jest ona bodaj największą ze wszystkich patologicznie zmienionych śledzion: na przekroju jest charakterystycznie plamista, „cętkowania” lub jednolicie jasna w zależności od, odpowiednio, ogniskowego lub rozlanego gromadzenia się komórek Gauchera. Powiększenie węzłów chłonnych (lymphadenomegalia) jest nieznaczne do umiarkowanego, ale dotyczy wszystkich węzłów chłonnych w organizmie. Gromadzenie się komórek Gauchera w szpiku kostnym jest przyczyną powstawania niewielkich ogniskowych erozji kości (głównie kości udowej, miednicy i żeber) lub ma postać dużych, miękkich, szarobiałych guzów, które są przyczyną zanikania z ucisku tkanki kostnej, co stanowi przyczynę złamań patologicznych lub deformacji szkieletu.

Jeśli dochodzi do zajęcia ośrodkowegu układu nerwowego, wówczas komórki Gauchera można uwidocznić w okołonaczyniowych przestrzeniach Virchowa-Robina. Tętniczki są otoczone przez obrzękłe komórki przydanki. W samych neuronach nie dochodzi do spichrzania, co więcej, zamiast się powiększać, stopniowo zanikają. Najprawdopodobniej wynika to stąd, że zgromadzone wokół naczyń fagocyty spichrzające glukocerebrozydy są w jakiś sposób toksyczne dla neuronów.

Znane są trzy postaci choroby Gauchera, różniące się przebiegiem klinicznym.

◄Typ 1, czyli przewlekła forma nieneuropatyczna, lub postać dorosłych.

W tej postaci nie ma zajęcia OUN. Jest to forma zdecydowanie najczęstsza (99% chorych), szczególnie częsta wśród żydów europejskich (aszkenazyjskich) – co osiemnasty członek tej społeczności jest nosicielem zmutowanego genu, a schorzenie ujawnia się z częstością 1 na 1000 osób. Aktywność enzymu jest zmniejszona, ale oznaczalna. Objawy choroby ujawniają się u osób dorosłych. Znacznie powiększa się śledziona. U ponad 20% chorych w obrębie układu kostnego pojawiają się bolesne deformacje, erozje kości i złamania patologiczne. Powiększeniu ulegają wszystkie węzły chłonne. Najczęstszymi objawami hematologicznymi są małopłytkowość, której skutkiem jest łatwe powstawanie rozległych siniaków, ewentualnie pancytopenia (wtórna do hipersplenizmu). Choroba powoli postępuje, jednak zwykle nieznaczne wpływa na skrócenie życia.

◄  Ostra forma neuropatyczna, czyli postać dziecięca lub mózgowa.

Nie stwierdza się predylekcji w stosunku do żadnej grupy narodowościowej. Aktywność glukocerebrozydazy jest nieoznaczalna. Powiększeniu ulega wątroba i śledziona (hepatosplenomegalia) oraz węzły chłonne (lymphadenomegalia), dominują jednak objawy mózgowe wynikające z gromadzenia glukocerebrozydów w OUN: nadmierne napięcie mięśni, zez, zaburzenia oddechowe, drgawki i progresywnie narastające opóźnienie rozwoju psychomotorycznego. Zgon następuje we wczesnym dzieciństwie, najpóźniej do 2 roku życia.

Forma pośrednia, czyli młodzieńcza lub choroba Norrbottenów.

Aktywność enzymu jest bardzo niska, ale oznaczalna. Występują zmiany w układzie kostnym, powiększenie węzłów chłonnych i hepatosplenomegalia podobnie jak w postaci I, jednakże w drugiej lub trzeciej dekadzie życia ujawnia się postępujące gromadzenie glukocerebrozydu w OUN co powoduje upodobnienie się do postaci dziecięcej i w krótkim czasie prowadzi do zgonu.

Diagnostyka choroby Gauchera opiera się na oznaczaniu aktywności glukocerebrozydazy w leukocytach uzyskanych z krwi obwodowej lub w hodowlach pobranych ze skóry fibroblastów. Są to metody wystarczająco czułe i specyficzne w przypadku homozygot, poziom glukocerebrozydazy u osobników heterozygotycznych i prawidłowych może być zbliżony. Ze względu na to, że znanych jest ponad 35 mutacji genu kodującego glukocerebrozydazę, nie jest możliwe opracowanie jednego przesiewowego testu genetycznego, można jednak u heterozygot poszukiwać określonych mutacji.

Obecnie pojawiły się nowe możliwości terapeutyczne: możliwe jest dostarczanie chorym ludzkiej, modyfikowanej enzymatycznie – przez dołączenie mannozo-6-fosforanu –glukocerebrozydazy ekstrahowanej z łożysk, jednakże jest to niezwykle kosztowna kuracja: 1 dawka kosztuje ponad 20000 $ (dane z 1999 roku), a częstość przyjmowania to 1 dawka na 2 tygodnie do końca życia. Koszt tej terapii stanowi wystarczającą motywację do podejmowania prób opracowania także innych sposobów leczenia, np. przeszczepów komórek pnia szpiku (posiadających brakujący gen) lub produkowania enzymu na podstawie rekombinowanego DNA. Ostatnim krzykiem mody są badania dotyczące transferu prawidłowego genu dla glukocerebrozydazy do komórek osób chorych, podejmowane przy użyciu atenuowanych wirusów. Stało się to możliwe dzięki opracowaniu modelu zwierzęcego choroby Gauchera.

morfologia:

Typowe dla choroby są komórki Gauchera – opchane glukocerebrozydem makrofagi (śledziona, szpik, ww chłnne, grudki Peyera, grasica, migdałki, wątroba, przegrody międzypęcherzykowe płuc). w przeciwieństwie do innych patologicznych fagocytów w pozostałych chorobach spichrzeniowych nie mają zwakuolozowanej (piankowatej) cytoplazmy lecz przypominają „zmięty papier” (wewnątrzcytoplazmatyczne włókienka będące wydłużonymi, wypełnionymi spichrzanym materiałem lizosomami – widoczne z poziomu ME). osiągają śr do 100mm. 1-2 ciemne jądra położone na obwodzie. silnie PAS(+).

Odwiedzający wpisali takie problemy:

choroba gauchera, gauchera, choroba gauchera objawy.

Tags: ,

Ostatnia edycja przez

Skomentuj jako pierwszy!

Dodaj komentarz

Przeczytaj poprzedni wpis:
Mukowiscydoza

Jedna z najważniejszych uwarunkowanych genetycznie chorób pediatrycznych. dziedziczenie aut.rec. - gen na ramieniu długim chr.7, produkt genu i natura defektu...

Zamknij