Hipercholesterolemia rodzinna

Hipercholesterolemia rodzinna to prawdopodobnie najczęstsze schorzenie dziedziczące się zgodnie z prawami Mendla. Jest to jedno z licznych zaburzeń metabolizmu lipoprotein, będące skutkiem mutacji w obrębie genu kodującego receptor dla lipoprotein o niskiej gęstości (low-density lipoprotein, LDL) – kompleksów białkowo-lipidowych, będących zasadniczym transporterem cholesterolu w organizmie. Konsekwencją zaburzeń receptorowych jest utrata kontroli nad metabolizmem cholesterolu, podwyższenie jego stężenia i przyspieszenie rozwoju miażdżycy naczyń z wszelkimi jej konsekwencjami, w szczególności zawałem mięśnia sercowego.

Całkowita ilość cholesterolu w organizmie człowieka jest uzależniona od dwóch procesów: syntezy i degradacji, w których kluczową rolę odgrywa wątroba. Hepatocyty wydzielają do osocza syntezowane z triglicerydów i cholesterolu oraz szczególnych białek, zwanych apolipoproteinami, kompleksowe związki – tzw. lipoproteiny o bardzo niskiej gęstości (very-low-density-lipoproteins, VLDL). Są one bogate w triglicerydy, zawierają niewielkie ilości estrów cholesterolowych i trzy zasadnicze apolipoproteiny: apoB-100, apoC, apoE. Kiedy cząsteczki VLDL dopłyną z prądem krwi do kapilar tkanki tłuszczowej lub tkanki mięśniowej, zawarta w nich apolipoproteina C aktywuje tamtejszy enzym, lipazę lipoproteinową, który uwalnia z cząsteczek lipoprotein triglicerydy. W czasie tego procesu zwiększa się w nich zawartość cholesterolu, a także zmienia się skład apolipoprotein, w szczególności znacząco maleje ilość apoC. Powstałe w ten sposób nowe kompleksy białkowo-tłuszczowe, o zmienionym składzie, noszą nazwę lipoprotein o pośredniej gęstości (intermediate-density lipoproteins, IDL). Wracając jeszcze na chwilę do apoC, warto wspomnieć, że jest to szczególnie ważna grupa glikoprotein: niektóre z nich (szczególnie apoC I i apoCIII) zapobiegają teoretycznie możliwemu zwrotnemu wychwytywaniu VLDL przez wątrobę.(patrz dalej). IDL są ogołocone z apoC, dlatego aż 50% tych lipoprotein zostaje związanych przez receptory obecne na hepatocytach, gdzie następnie są następnie przetwarzane na VLDL. Receptory te noszą nazwę receptorów LDL (to nie pomyłka), ponieważ rozpoznają one apoB-100 i apoE, czyli apolipoproteiny w różnych ilościach wchodzące w skład VLDL (tu ich jest najmniej a dodatkowo jest apoC),  IDL (pośrednie ilości, już nie maskowane przez apoC), a przede wszystkim LDL (zawiera szczególnie dużo apoB-100). Pozostała, niewychwycona część IDL jest w osoczu przekształcana do LDL: zwiększa się w tych lipoproteinach stężenie cholesterolu i jednocześnie zmniejsza się zawartość triglicerydów i ilość apoE. Wynika stąd, że IDL są zasadniczym źródłem osoczowych LDL; w tych ostatnich znajduje się około 7% całkowitej ilości cholesterolu zawartego w zdrowym ludzkim organizmie.

Znane są dwa sposoby, dzięki którym organizm wykorzystuje osoczowe LDL. Mimo, że na większości komórek, od fibroblastów i mięśni gładkich poczynając, a na komórkach kory nadnerczy kończąc, znajdują się receptory dla LDL, to najwięcej jest ich na hepatocytach i one odpowiadają za wychwytywanie aż 70% tych lipoprotein. Po związaniu LDL, receptory są gromadzone w określonym rejonie błony komórkowej, a następnie całe kompleksy ulegają internalizacji. Z tak powstałym pęcherzykiem fagocytarnym łączą się lizosomy. W kwaśnym środowisku lipoproteiny dysocjują od receptorów i podlegają dalszym przemianom; natomiast receptory ponownie grupują się i wraz z fragmentem błony formują pęcherzyk powracający na powierzchnię błony komórkowej.


W lizosomach apolipoproteiny są przez proteinazy trawione na pojedyncze aminokwasy, natomiast z estrów cholesterolowych uwalniany jest cholesterol, wykorzystywany następnie do budowy błon komórkowych i regulacji homeostazy cholesterolowej. Wysokie cytozolowe stężenie cholesterolu wpływa na enzymy przynajmniej trzech różnych ścieżek metabolicznych:

  • hamuje aktywność reduktazy hydroksymetyloglutarylokoenzymu A (HMG CoA), kluczowego enzymu w procesie endogennej syntezy cholesterolu;
  • aktywuje acylotransferazę cholesterolową zależną od koenzymu A; jest to enzym odpowiedzialny za estryfikację i magazynowanie w postaci estrów nadmiaru cholesterolu;
  • hamuje syntezę receptorów LDL, zapobiegając nadmiernej akumulacji cholesterolu w hepatocytach.

Takie oddziaływanie na wszystkie trzy procesy prowadzi w efekcie do redukcji stężenia cholesterolu.

Drugi sposób utylizacji LDL jest znacznie mniej efektywny. Na powierzchni  monocytów i makrofagów znajdują się receptory, tzw. scavenger receptors, dla chemicznie zmienionych, zwykle utlenionych lub acetylowanych, a zatem nieprawidłowych LDL. W ten sposób nadmiar cholesterolu gromadzi się w komórkach żernych. Zjawisko to odpowiada za przyspieszone tworzenie się charakterystycznych dla hiperlipidemii zmian miażdżycowych w wewnętrznych błonach naczyń tętniczych oraz guzowatych, żółtych zmian w skórze i tkankach miękkich, zwanych żółtakami (xanthoma).

Jak powiedziano na wstępie, hipercholesterolemia rodzinna jest skutkiem mutacji w obrębie genu kodującego receptor dla LDL. Podłoże molekularne tego typu zaburzeń jest niezwykle złożone. Gen kodujący receptor LDL zlokalizowany jest na chromosomie 19, składa się z 18 eksonów mających w sumie długość ok. 45 kbp. Dotychczas opisano około 150 mutacji tego genu, które dzieli się na pięć grup:

  • I klasa mutacji – ich skutkiem jest brak syntezy receptora; są one relatywnie rzadkie.
  • II klasa mutacji – ich konsekwencją jest synteza nieprawidłowych receptorów, które nie mogą być transportowane z siateczki endoplazmatycznej do aparatu Golgiego; są one stosunkowo częste.
  • III klasa mutacji – dotyczy domeny, która w receptorze odpowiada za wiązanie lipoprotein; receptory te są prawidłowo transportowane na powierzchnię błony komórkowej, ale nie wiążą LDL.
  • IV klasa mutacji – w efekcie tych aberracji powstają receptory, które są prawidłowo syntezowane i transportowane na powierzchnię błony komórkowej, gdzie wiążą LDL, ale nie są internalizowane.
  • V klasa mutacji – także dotyczy domeny, która wiąże LDL: receptor jest prawidłowo syntezowany i transportowany na powierzchnię błony komórkowej, gdzie po związaniu LDL ulega internalizacji, jednakże wiązanie jest zbyt silne i w endosomach nie dochodzi do uzależnionej od kwaśnego pH dysocjacji kompleksu receptor-LDL, co uniemożliwia recyrkulację receptorów i prowadzi do ich degradacji.

Heterozygoty z mutacją w jednym allelu receptora dla LDL (1 na 500 osób w populacji), od urodzenia mają dwu- lub trzykrotnie wyższe stężenie cholesterolu od górnej granicy normy, czego objawami są żółtaki ścięgien i akceleracja rozwoju miażdżycy.

Osobnicy homozygotyczni, którzy nie posiadają w ogóle prawidłowych receptorów, są znacznie bardziej doświadczeni przez los. Poziom cholesterolu jest u nich przynajmniej 5-6 razy wyższy niż górna granica normy. Wzrasta przede wszystkim stężenie frakcji LDL, ale nie tylko – także IDL, ponieważ za internalizację obydwu rodzajów lipoprotein odpowiada jeden rodzaj receptorów. Do zawału serca czy krwotoków śródczaszkowych może u nich dojść jeszcze przed 20 rokiem życia, a poprzedza go rozwój monstrualnych zmian miażdżycowych w obrębie wszystkich tętnic, a szczególnie wieńcowych i mózgowych. Już od dzieciństwa na skórze tworzą się liczne i duże żółtaki. Wieloośrodkowe badania wykazały, że 3-6% osób, które przeżyły zawał mięśnia sercowego, to chorzy cierpiący z powodu różnych postaci hipercholesterolemii rodzinnej.

Dzięki odkryciu wymienionych wcześniej rodzajów mutacji, stało się możliwe projektowanie leków pozwalających na efektywną kontrolę stężenia cholesterolu, przykładowo, blokowanie statynami reduktazy hydroksymetyloglutarylokoenzymu A (HMG CoA), enzymu kluczowego w procesie wewnątrzkomórkowej syntezy cholesterolu, zmniejsza efektywność tego procesu lecz dla równowagi nasila syntezę receptorów dla LDL, głównego źródła egzogennego cholesterolu. Stworzono także zwierzęcy model choroby: u myszy, których gen dla receptora LDL został usunięty, stwierdzano podniesiony poziom cholesterolu i przyspieszenie miażdżycy tętnic. Przy jego pomocy podejmuje się próby zastosowania terapii genowej w tym schorzeniu.

Odwiedzający wpisali takie problemy:

hipercholesterolemia rodzinna, hipercholesterolemia rodzinna objawy, hyperholesterynemia leczenie, receptor hepatocyta rozpoznaje apoE.

Tags:

Ostatnia edycja przez

Skomentuj jako pierwszy!

Dodaj komentarz

Przeczytaj poprzedni wpis:
Zespół Ehlersa-Danlosa

Zespół Ehlersa-Danlosa stanowi heterogenną grupę chorób zarówno z genetycznego, jak i z klinicznego punktu widzenia. Wszystkie one stanowią rezultat zaburzeń...

Zamknij