Spichrzeniowe choroby lizosomalne

Jednymi z najważniejszych elementów wewnątrzkomórkowych ścieżek metabolicznych są lizosomy, zaś przede wszystkim zawarte w nich enzymy. Enzymy te są szczególnymi białkami wydzielniczymi przystosowanymi do działania w silnie kwaśnym środowisku organelli wewnątrzkomórkowych, dzięki czemu bywają nazywane kwaśnymi hydrolazami. Są one, jak wszystkie białka, syntezowane w siateczce endoplazmatycznej, a następnie transportowane do aparatu Golgiego, gdzie przechodzą serię modyfikacji postranslacyjnych. Najistotniejszą z nich jest dołączenie mannozo-6-fosforanu – reszty, która jest rozpoznawana przez specyficzne receptory w dalszej części aparatu Golgiego. Dzięki temu możliwe jest odseparowanie przyszłych enzymów lizosomalnych od pozostałych białek. Następnie małe fragmenty błony aparatu Golgiego zawierające enzymy lizosomalne odrywają się od niego i łączą z lizosomami. W kwaśnym środowisku enzymy dysocjują z kompleksów z receptorami i możliwy jest powrót receptorów wraz z błoną do aparatu Golgiego.

Enzymy lizosomalne katalizują rozpad licznych złożonych makrocząsteczek, pochodzących ze „zużytych” organelli komórkowych (autophagia) lub pozyskanych na drodze endocytozy (heterophagia). Niedobór lub zmniejszenie aktywności któregokolwiek z nich sprawia, że katabolizm substratów ulega zaburzeniu. Niekompletnie strawione, nierozpuszczalne złogi wypełniają lizosomy, które ulegają powiększeniu i wpływają negatywnie na inne procesy wewnątrzkomórkowe – wszystko to są to zjawiska stanowiące sedno spichrzeniowych chorób lizosomalnych.

Te pozornie proste mechanizmy, leżące u podstaw patogenezy schorzeń lizosomalnych w świetle ostatnich kilkunastu lat badań okazały się być bardziej skomplikowane niż przypuszczano: są one skutkiem zaburzeń dotyczących jakichkolwiek białek niezbędnych do ich funkcjonowania, zazwyczaj ale nie wyłącznie enzymatycznych. Do najczęstszych zalicza się:


  • syntezę katalitycznie nieaktywnych białek, które reagują krzyżowo z prawidłowymi enzymami unieczynniając je; często taka wada sprawia szczególne trudności diagnostyczne, ponieważ odczyny immunologiczne mogą być prawidłowe
  • zaburzenia dotyczące postranslacyjnych modyfikacji białek enzymatycznych; szczególnie istotne jest niedołączenie do nich reszty mannozo-6-fosforanowej – wówczas enzymy nie trafiają do lizosomów, ale zostają wydzielone poza komórki
  • brak białek aktywujących lub chroniących enzymy
  • brak białek aktywujących substraty – w niektórych przypadkach białka reagujące z substratami umożliwiają ich enzymatyczną hydrolizę w lizosomach
  • zaburzenia dotyczące białek transportujących właściwe produkty hydrolizy z lizosomów do cytozolu.

Istnieje wiele stanów chorobowych, u podłoża których zidentyfikowano zaburzenia w obrębie lizosomów. Do spichrzania dochodzi przede wszystkim w tkankach, w których w prawidłowych warunkach dochodzi do degradacji spichrzanego produktu lub tam, gdzie gromadzi się substrat. Przykładowo, zaburzenia metabolizmu gangliozydów, czyli gangliozydozy, dotyczą przede wszystkim neuronów, w których występują w dużych ilościach. Objawy zaburzeń przemian mukopolisacharydów, które są obecne praktycznie we wszystkich narządach, są widoczne w całym organizmie.

Najwięcej lizosomów koniecznych do degradacji szerokiego spektrum substancji jest obecnych w komórkach fagocytujących, czyli przede wszystkim w komórkach mononuklearnych. Znajdują się one w dużych ilościach w śledzionie i wątrobie, i są to te narządy, które w przebiegu chorób spichrzeniowych często ulegają powiększeniu (organomegalia; odpowiednio: splenomegalia i hepatomegalia). Stale zwiększająca się liczba chorób lizosomalnych jest klasyfikowana zgodnie z biochemiczną naturą zaburzenia, stąd glikogenozy, sfingolipidozy, lipidozy, mukopolisacharydozy, mukolipidozy itd. (patrz tabela). Tylko jedna z glikogenoz – typ 2, czyli choroba Pompego – jest wynikiem niedoboru enzymu lizosomalnego i z tego powodu cała ta grupa schorzeń zostanie omówiona później, natomiast najczęściej rozpoznawane zaburzenia z wszystkich pozostałych grup zostaną omówione poniżej.

SPICHRZENIOWE CHOROBY LIZOSOMALNE

 

grupa choroba brakujący enzym spichrzany metabolit podtypy kliniczne (początek objawów) dziedziczenie zaburzenia neurologiczne hepato- lub/i splenomegalia zaburzenia szkieletu objawy okulistyczne objawy hematologiczne cechy szczególne

sulfatidozy  (lipidozy)

choroba Gauchera kwaśna β-glukozydaza glukozyloceramidy dorośli, postać 1

niemowlęta, postać 2

młodzież, postać 3

AR brak objawów z OUN u dorosłych, opóźnienie umysłowe w dzieciństwie, ataksja w wieku dojrzewania ++++ ++ 0 piankowate makrofagi (komórki z cytoplazmą „jak zmięty papier”) u dorosłych obecne złamania patologiczne
choroba Niemanna-Picka sfingomielinaza sfingomielina niemowlęta, typ A = neuropatyczny

typ B = nieneuropatyczny, typ C = z zaburzeniami estryfikacji i transportu cholesterolu

AR opóźnienie umysłowe i drgawki w typie A ++++ 0 zanik tarczy n. II i  wiśniowoczerwona plamka na siatkówce w typie A piankowate makrofagi nacieki płucne
choroba Fabry’ego α-galaktozydaza A triheksozyloceramidy dzieciństwo RX bolesna neuropatia 0 0 dystrofia rogówki, zaburzenia naczyniowe 0 angiokeratosis cutis, hypohydrosis

mukopolisacharydozy (MPS)

MPS I H (Hurler)

MPS I H/S (Hurler/Scheie)

MPS I S (Scheie)

α-L-iduronidaza siarczan dermatanu, siarczan heparanu niemowlęcy

dziecięcy

dorosły

AR opóźnienie umysłowe (za wyjątkiem postaci Scheie) +++ ++++ spadek przejrzystości rogówki zwakuolizowane limfocyty grube „maszkarowate” rysy twarzy, zajęcie układu sercowo-naczyniowego, sztywność stawów
MPS II (Hunter) sulfataza inuronianowa siarczan dermatanu, siarczan heparanu niemowlęcy (ciężki przebieg), młodzieńczy (łagodny przebieg) RX opóźnienie umysłowe +++ ++++ zanik siatkówki limfocyty z cytoplazmą wypełnioną ziarnistościami grube „maszkarowate” rysy twarzy, zajęcie układu sercowo-naczyniowego, sztywność stawów, zaburzenia keratynizacji skóry

sfingolipidozy (gangliozydozy)

choroba Taya-Sachsa heksosaminidaza A GM2 gangliozydy niemowlęcy, młodzieńczy AR opóźnienie umysłowe, drgawki 0 0 wiśniowoczerwona plamka na siatkówce w postaci dziecięcej 0 macrocephalia, hyperacusis w niemowlęctwię
choroba Sandhoffa heksosaminidasa A i B GM2 gangliozydoza niemowlęcy AR opóźnienie umysłowe, drgawki 0 0 wiśniowoczerwona plama na siatkówce 0 macrocephalia, hyperacusis

glikoproteinozy

fukozydoza α-fukozydaza glikopeptydy, oligosacharydy niemowlęcy, młodzieńczy AR opóźnienie umysłowe ++ ++ 0 zwakuolizowane limfocyty, komórki piankowate grube rysy twarzy, angiokeratoma w postaci młodzieńczej
α-mannozydoza α-mannozydaza oligosacharydy niemowlęcy AR opóźnienie umysłowe +++ ++ katarakta, zmniejszenie przejrzystości rogówki zwakuolizowane limfocyty, neutrofile z cytoplazmą wypełnioną ziarnistościami grube  rysy twarzy, powiększenie języka
sialidoza neuroaminidaza sialyloligosacharydy typ I, wrodzony

typ II, formy: niemowlęca i młodzieńcza

AR myoclonus, opóźnienie umysłowe ++, mniej w typie I ++, mniej w typie I wiśniowoczerwone plamy na siatkówce zwakuolizowane limfocyty w typie II fenotyp MPS

mukolipidozy (ML)

choroba komórek I (ML II) i polidystrofia pseudo-Hurler UDP-N-acetyloglukozamino-1-fosfotransferaza glikoproteiny, glikolipidy niemowlęcy AR opóźnienie umysłowe 0/+ ++++ zmniejszenie przejrzystości rogówki neutrofile z ziarnistościami i wakuolami grube rysy twarzy, brak mukopolisacharydów w moczu, hypoplasia dziąseł

leukodystrofie

choroba Krabbego galaktozylocaramidaza galaktocerebrozyd niemowlęcy AR opóźnienie umysłowe 0 0 0 0 okrągłe komórki w istocie białej
leukodystrofia metachromatyczna arylosulfataza A siarczan cerebrozydu niemowlęcy, dziecięcy, dorosły AR opóźnienie umysłowe, otępienie, u dorosłych psychozy 0 0 arofia nerwu wzrokowego 0 opóźnienie chodzenia w późnym niemowlęctwie
choroba Wollmana kwaśna lipaza estry cholesterolowe, triglicerydy niemowlęcy AR łagodne opóźnienie umysłowe +++ 0 0 0 zwapnienienia w nadnerczach

* Jedyna choroba spichrzeniowa, w której dochodzi do akumulacji glikogenu w lizosomach – choroba Pompego – została przedstawiona w tabeli dotyczącej glikogenoz.

 

 

Tags:

Ostatnia edycja przez

Skomentuj jako pierwszy!

Dodaj komentarz