Zespół Ehlersa-Danlosa

Zespół Ehlersa-Danlosa stanowi heterogenną grupę chorób zarówno z genetycznego, jak i z klinicznego punktu widzenia. Wszystkie one stanowią rezultat zaburzeń dotyczących syntezy lub struktury kolagenu, jednakże należy pamiętać, że nie wyszystkie tego rodzaju defekty kolagenu wchodzą w skład zespołu Ehlersa-Danlosa: choroby takie jak nieprawidłowe kościotworzenie (osteogenesis imperfecta), zespół Alporta i pęcherzowe złuszczanie naskórka (epidermolysis bullosa) również są skutkiem zaburzeń określonych typów kolagenu.

Ogólną zachorowalność na ten zespół szacuje się 1 na 5000 żywych urodzeń, nieco częściej choroba występuje u osób rasy czarnej. Większość przypadków stanowią typy I, II i III.

Zespół Ehlersa-Danlosa, ze względu na stopień komplikacji i liczbę enzymów związanych z biosyntezą kolagenu – wliczając w to także zaburzenia dotyczące postranslacyjnych etapów powstawania tych włókien – może być dziedziczony w każdy sposób zgodny z prawami Mendla. Znanych jest przynajmniej 14 rodzajów kolagenu, rozdystrybuowanych w tkankach w charakterystyczny dla nich sposób. Zatem zmienności sposobów dziedziczenia towarzyszy także heterogenność objawów klinicznych każdego z przynajmniej 10 dotychczas zidentyfikowanych wariantów tego zespołu. Poniżej zostaną przedstawione najbardziej charakterystyczne z nich.


Szczególnie duże ilości kolagenu znajdują się w skórze, ścięgnach i stawach, zatem objawy dotyczą przede wszystkim tych właśnie narządów. Kolagen o zaburzonej strukturze jest znacznie słabszy, dlatego skóra jest nadmiernie rozciągliwa i delikatna, a co za tym idzie – niezwykle wrażliwa na urazy. Już niewielkie urazy powodują powstanie nieproporcjonalnie dużych ran, które w czasie gojenia przekształcają się w atroficzne, często hiperpigmentowane blizny. Jakiekolwiek interwencje chirurgiczne napotykają olbrzymie trudności ze względu na zmiany w prawidłowym napięciu powłok.

W stawach stwierdza się nadmierną ruchomość, np. możliwy jest przeprost kolana niemal do kąta prostego lub przeprost kciuka tak, że dotknie przedramienia. Dodatkowo istnieje stałe zagrożenie pojawieniem się patologicznych przemieszczeń powierzchni stawowych, czyli zwichnięć.

Zmiany patologiczne występują także w narządach wewnętrznych. W zależności od rodzaju nieprawidłowego kolagenu choroba może się manifestować perforacją aorty lub jelita grubego (może do tego dojść w IV typie zespołu Ehlersa-Danlosa), błękitną barwą scieńczałej twardówki, pęknięciami rogówki i odklejaniem się siatkówki (typ VI), czy wypadaniem płatka zastawki mitralnej i powstawaniem przepuklin przeponowych (typ I).

Najczęściej spotykaną postacią zespołu Ehlersa-Danlosa wśród wariantów dziedziczonych autosomalnie recesywnie, jest typ VI, w którym dochodzi do mutacji w genie kodującym hydroksylazę lizyny, enzym uczestniczący w modyfikacjach postranslacyjnych kolagenu. Hydroksylaza lizyny wytwarza pomiędzy włóknami kolagenu znajdującymi się w macierzy zewnątrzkomórkowej wiązania krzyżowe, co ostatecznie stabilizuje jego strukturę. W przypadku jej braku, kolagen jest normalnie syntezowany i wydzielany do przestrzeni pozakomórkowej, ale tu nie dochodzi do ich prawidłowego łączenia, dlatego tak powstałe włókna są niestabilne i słabe, i nie spełniają swojej funkcji. Co ciekawe, tylko hydroksylacja kolagenu I i III jest zaburzona, inne (np. II, IV czy V) są hydroksylowane prawidłowo, jednak jak dotychczas nie jest jasne dlaczego.

Typ IV zespołu Ehlersa-Danlosa jest rezultatem nieprawidłowości w strukturze III typu kolagenu. W tym wariancie zespołu zidentyfikowano trzy różne rodzaje mutacji dotyczących genu kodującego łańcuchy pro α1. Zaburzona może być szybkość syntezy łańcuchów pro α1 (III), w innym przypadku defekt dotyczy wydzielania łańcuchów poza komórkę, jeszcze inne zaburzenia są przyczyną syntezy nieprawidłowych łańcuchów kolagenu. Te ostatnie przypadki (związane z produkcją nieprawidłowego kolagenu) są zwykle przekazywane autosomalnie dominująco. Niektóre mutacje przejawiają cechy dominujące negatywne, co jest przyczyną powstawania zmiennego spektrum objawów fenotypowych, najczęściej związanych ze spontanicznymi pęknięciami ścian naczyń krwionośnych, bogatymi w kolagen typu III.

W VII typie zespołu Ehlersa-Danlosa zasadnicze zaburzenie dotyczy konwersji łańcuchów prokolagenu typu I w kolagen. Tego typu konwersja zachodzi dzięki peptydazom odcinającym nadmiarowe fragmenty łańcucha peptydowego od N- i C-końcowych stron. Mutacje, do których dochodzi w obrębie genów kodujących prokolagenowe łańcuchy α1 (I) lub α2 (I), są przyczyną oporności na peptydazy odcinające fragmenty N-końcowe. Nawet heterozygotyczni pacjenci, u których do mutacji doszło tylko w jednym allelu i w jej wyniku tylko połowa powstających łańcuchów kolagenowych jest nieprawidłowa, będą manifestować objawy choroby, ponieważ nieprawidłowy kolagen nie tylko sam nie może być włączony do włókien ale także zaburza agregację prawidłowych łańcuchów prokolagenu, jednostronnie się z nimi łącząc.

Typ IX zespołu Ehlersa-Danlosa jest uzależniony od zaburzeń w metabolizmie miedzi. Do mutacji dochodzi w genie kodującym białko wiążące miedź. Rezultatem tej mutacji jest zredukowanie aktywności oksydazy lizylowej zależnej od miedzi, enzymu niezbędnego do krzyżowego łączenia włókien kolagenowych i elastynowych. Ów gen zlokalizowany jest na chromosomie X i choroba  – co jest dość niezwykłe dla zespołu Ehlersa-Danlosa – jest przekazywana jako cecha recesywna sprzężona z płcią.

KRÓTKA CHARAKTERYSTYKA TYPÓW ZESPOŁU EHLERSA-DANLOSA

Typ Dziedz. Defekt biochemiczny Objawy kliniczne
I AD Zaburzenia w typie V kolagenu Miękka, delikatna, nadmiernie rozciągliwa skóra, o typie „bibułki papierosowej”, podatna na urazy; nadmierna ruchliwość w stawach; żylaki; jest to ciężka postać choroby
II AD Zaburzenia w typie I kolagenu Podobne jak w typie I, ale łagodniejsze
III AD Zaburzenia w typie II prokolagenu Miękka skóra, nie bliznowaciejąca po urazach; nasilona nadmierna ruchomość w stawach; choroba znana też jako rodzinna nadmierna ruchomość stawów
IV AD Zaburzenia w typie III prokolagenu Cienka, przezroczysta skóra z widoczną siatką naczyń; znaczna wrażliwość na urazy; rozciągliwość skóry I ruchomość stawów jest prawidłowa; spontanicznie pękają tętnice, jelito grube, macica; ten typ jest również znany jako naczyniowy lub krwotoczny
V RX Nieznany Objawy jak w typie II
VI AR Niedobór hydroksylazy lizylowej Miękka, nadmiernie rozciągliwa skóra; nadmiernie ruchome stawy; boczne skrzywienia kręgosłupa, stożkowatość soczewki (keratoconus) i nadmierna kruchość gałki ocznej; typ ten jest także znany jako oczny
VII AD

AD

AR

Defekt strukturalny łańcucha pro α1(I)

Defekt strukturalny łańcucha pro α2(I)

Niedobór N-końcowej proteinazy

Nadmierna ruchomość stawów; skóra wrażliwa na urazy ale goi się prawidłowo (arthrochalasis multiplexa congenita)
VIII AD Nieznany Skóra jak w typie II; uogólnione zapalenie przyzębia (peridontitis)
IX RX Zredukowanie aktywności oksydazy lizylowej zależnej od Cu Nadmienie rozciągliwa skóra
X AR Defekt fibronektyny? Objawy jak w typie II

Odwiedzający wpisali takie problemy:

zespół ehlersa-danlosa, ehlersa-danlosa, zespół ehlersa danlosa objawy.

Tags:

Ostatnia edycja przez

Skomentuj jako pierwszy!

Dodaj komentarz

Przeczytaj poprzedni wpis:
Zespół Marfana

Większość chorób związanych z zaburzeniami budowy białek strukturalnych i ograniczonych do pojedynczych układów lub narządów została omówiona w kolejnych rozdziałach...

Zamknij