Zespół łamliwego chromosomu X

Zespół łamliwego chromosomu X to choroba będąca skutkiem niezwykłej aberracji genetycznej: zwiększenia liczby identycznych, występujących u każdego człowieka, wielokrotnie powtarzających się sekwencji trójnukleotydowych.

Jest to schorzenie sprzężone z chromosomem X, występujące z częstością 1 na 1550 mężczyzn. Po zespole Downa stanowi ono drugą co do częstości genetyczną przyczynę opóźnienia umysłowego.

Jak we wszystkich przypadkach schorzeń genetycznych sprzężonych z płcią, na zespół łamliwego chromosomu X chorują głównie mężczyźni. Jednak w odróżnieniu od większości dziedziczonych tak zespołów chorobowych, ten charakteryzuje się pewnymi znacząco różnymi cechami w porównaniu z typowymi chorobami sprzężonymi z chromosomem X:


  • Około 20% mężczyzn posiadających zmutowany gen FMR-1 nie ma żadnych fenotypowych ani cytogenetycznych objawów choroby. Są oni nosicielami mutacji, nawiasem mówiąc możliwej do wykrycia tylko przy użyciu bezpośrednich testów genetycznych, którą przekazują wnukom za pośrednictwem fenotypowo normalnych córek.
  • U blisko 50% kobiet-nosicielek zmutowanego genu występują objawy chorobowe (zwykle upośledzenie umysłowe). Jest to znacznie wyższy odsetek niż w innych przypadkach chorób sprzężonych z chromosomem X.
  • Prawdopodobieństwo zachorowania jest uzależnione od pozycji zajmowanej w drzewie genealogicznym: bracia zdrowego mężczyzny-nosiciela są obarczeni 9% ryzykiem, natomiast jego wnuki – aż 40%. To zjawisko nazywane jest paradoksem Shermana.
  • Dane epidemiologiczno-kliniczne świadczą o tym, że każda następna generacja jest nie tylko zagrożona rosnącym ryzykiem zachorowania, ale i nasilenie objawów u osób chorych wzrasta z pokolenia na pokolenie, np. upośledzenie umysłowe jest cięższe u prawnuków niż u wnuków mężczyzny-nosiciela. Nazwano to antycypacją lub przewidywaniem.

Te nietypowe cechy przez długi czas były pękiem ości w gardłach zajmujących się tym schorzeniem uczonych. Dzięki gwałtownemu rozwojowi metod diagnostyki molekularnej wykazano, że mutacja dotyczy genu FMR-1 (rodzinne opóźnienie umysłowe, ang. familial mental retardition 1) zlokalizowanego na chromosomie Xq27.3. Miejsce obejmujące mutację można dostrzec w mikroskopie świetlnym jako brak zabarwienia bliskiego obwodowi fragmentu ramienia długiego lub silne przewężenie tego miejsca jeśli komórki hodowane są na podłożu pozbawionym kwasu foliowego. W obydwu przypadkach chromosom wygląda jak złamany, dlatego też ów region określa się jako kruche miejsce.

Od strony 5’ genu FMR-1 w miejscu nie podlegającym translacji występują liczne powtarzające się triplety sekwencji CGG. U zdrowego człowieka liczba powtórzeń wynosi przeciętnie 29 (waha się od 6 do 46). Zmiany cytologiczne i fenotypowe ujawniają się wtedy, gdy wzrasta liczba trójkowych sekwencji. U osób obydwu płci będących nosicielami mutacji stwierdza się 50-230 powtórzeń – taki stan określa się jako premutację. O pełnej mutacji, związanej z pełnoobjawowym zespołem, mówi się wtedy, gdy liczba powtórzeń przekracza 230, a sięgać może nawet 4000. Premutacja jest wynikiem skokowego zwiększenia liczby powtórzeń trójkowych sekwencji występujących u zdrowego człowieka, podobnie pełna mutacja jest rezultatem amplifikacji ilości tripletów u osób z premutacją. Okazało się, że mężczyźni-nosiciele premutacji przekazują potomstwu jedynie nieznacznie zwiększoną (w porównaniu do własnej) liczbę sekwencji trójnukleotydowych, podczas gdy u potomstwa kobiet-nosicielek pomnożenie tripletów jest dramatyczne, co skutkuje wystąpieniem objawów u większości męskich potomków i 50% żeńskich. Zatem do konwersji premutacji w pełną mutację dochodzi przede wszystkim w przebiegu oogenezy, a nie spermatogenezy. Istnieją podstawy do przypuszczeń, że zwiększanie liczby powtórzeń trójek jest uzależnione od polimerazy DNA, która „ześlizgując się” po szeregu drobnych a identycznych sekwencji dodaje pewną ich ilość, jednak niejasne jest dlaczego dzieje się to przede wszystkim w czasie oogenezy a nie w spermatogenezie. Tego typu błędy polimeraz nie są wychwytywane przez mechanizmy naprawiające DNA.

To odkrycie wyjaśniło zarówno paradoks Shermana jak i zjawisko antycypacji: zmienność liczby powtórzeń sekwencji trójnukleotydowych pomiędzy braćmi mężczyzny z premutacją jest stosunkowo niewielka; większość z nich ma również co najwyżej premutację, a tylko niewielu będzie miało tak wiele powtórzeń, że ujawnią się objawy choroby. Jednak wszyscy synowie jego córki, u której w czasie oogenezy doszło do skokowego pomnożenia nukleotydowych tripletów będą chorzy; podobnie połowa wnuczek, ponieważ losowo jeden z chromosomów X jest u nich inaktywowany w przebiegu wspomnianego wcześniej procesu lyonizacji. Z kolei u dzieci jego wnucząt objawy chorobowe będą wyrażone jeszcze silniej, ponieważ liczba powtórzeń wzrośnie – co prawda nieznacznie – w czasie kolejnej spermatogenezy, ewentualnie bardzo – w trakcie kolejnej oogenezy.

Powtarzające się trójkowe sekwencje nukleotydowe leżą poza obrębem prawidłowego genu FMR-1, a to jego uszkodzenie jest odpowiedzialne za powstawanie objawów tej choroby, w szczególności opóźnienie umysłowe. Wyjaśniły to kolejne badania: okazało się, że przy liczbie powtórzeń przekraczających 230 tripletów, DNA w tym regionie chromosomu jest traktowany jak satelitarny i wraz z genem FMR-1 oraz jego promotorem metylowany, co prowadzi do ich kompletnej inaktywacji. Jak to w nauce bywa, znalezienie odpowiedzi na jedno pytanie rodzi dziesiątki nowych: na przykład wciąż nic nie wiadomo o tym, jaką rolę gra produkt białkowy genu FMR-1. Znajduje się on w cytoplazmie większości komórek ludzkiego organizmu, a w szczególnie dużych ilościach występuje w OUN i jądrach.

U chorych mężczyzn stwierdza się szereg cech morfologicznych: zwykle widoczne jest silne wydłużenie twarzy, wydatna, grubo zarysowana szczęka. Uszy są duże i odstające. Najbardziej stałą cechą jest znaczne powiększenie jąder (macroorchidismus), które występuje u ponad 90% dorosłych mężczyzn z zespołem łamliwego chromosomu X.

Wśród innych objawów zwraca uwagę upośledzenie umysłowe; IQ bardzo rzadko przekracza 60. Najbardziej niestałą, a jednocześnie zwodzącą diagnostę grupę objawów stanowią: nadmierna ruchomość w stawach, wysoko sklepione, „romańskie” podniebienie twarde i wypadanie płatka zastawki dwudzielnej, co imituje zaburzenie z grupy wrodzonych defektów tkanki łącznej.

Diagnostyka zespołu łamliwego chromosomu X jest obecnie oparta na metodach bazujących na łańcuchowej reakcji polimerazy. Wykorzystując do identyfikacji liczby powtórzeń metodę Southerna, możliwe jest również odróżnianie stanów premutacyjnych od pełnych mutacji i to zarówno przed jak i po urodzeniu podejrzewanego o chorobę lub nosicielstwo dziecka.

 

Odwiedzający wpisali takie problemy:

paradoks Shermana, zesp patau, zespół shermana, złamany chromosom x, zespół łamliwego chromosomu x objawy, chromoson zlzłamanego.

Tags:

Ostatnia edycja przez

Skomentuj jako pierwszy!

Dodaj komentarz

Przeczytaj poprzedni wpis:
Hermafrodytyzm i pseudohermafrodytyzm

Obojnactwo prawdziwe oznacza współistnienie obydwu rodzajów gonad u jednego osobnika. Jest to niezwykle rzadko spotykany stan, w którym u pacjenta...

Zamknij