Zespół Marfana

Większość chorób związanych z zaburzeniami budowy białek strukturalnych i ograniczonych do pojedynczych układów lub narządów została omówiona w kolejnych rozdziałach tej książki. W tym miejscu zostaną przedstawione dwa względnie częste, wieloukładowe schorzenia tkanki łącznej: zespół Marfana i zespół Ehlersa-Danlosa.

Zespół Marfana jest wrodzoną wieloukładową chorobą uwarunkowaną defektem tkanki łącznej. W populacji ogólnej występuje z częstością wahającą się od 1:10000 do 1:20000. W 70-85% przypadków choroba jest dziedziczona autosomalnie dominująco; u pozostałej części chorych (ok. ¼) nie stwierdza się u rodziców żadnych zaburzeń. W tych przypadkach choroba jest wynikiem nowo powstałych, spontanicznych mutacji.

Zespół Marfana jest rezultatem uszkodzenia genu FBN1 kodującego fibryllinę, zidentyfikowanego na chromosomie 15q21. Jest to ważąca 350 kDa glikoproteina, będąca jednym z głównych składników włókien tworzących macierz zewnątrzkomórkową. Stanowi ona swego rodzaju rusztowanie, na podłożu którego polimeryzują dołączane podjednostki tropoelastyny; wszystkie wymienione komponenty wchodzą w skład włókien elastynowych. Szczególnie duże ilości tego rodzaju włókien znajdują się w ścianie aorty, ścięgnach oraz w obwódce rzęskowej soczewki (zonula cilliaris) i te narządy są miejscem głównych zaburzeń charakterystycznych dla zespołu Marfana.


Wyhodowanie myszy z usuniętym genem FBN1, u których rozwijały się analogiczne zmiany chorobowe jak u chorych na zespół Marfana pozwoliło na potwierdzenie przypuszczenia, że to jego mutacje są odpowiedzialne za rozwój choroby. Dotychczas zidentyfikowano kilkadziesiąt mutacji w tym genie, w większości przypadków zmieniających sens pojedynczego kodonu, przy czym ok. 30% z nich stanowią mutacje nonsensowne. Nieprawidłowa fibryllina-1 powstająca w wyniku tych mutacji zapobiega agregacji pozostałych białek wchodzących w skład włókna. Dzieje się tak pomimo obecności normalnych cząsteczek fibrylliny-1 powstających dzięki drugiemu allelowi genu FBN1 – zjawisko to, jak wspomnianio wcześniej, nazywa się dominacją negatywną.

Najbardziej uderzającą cechą morfologiczną zespołu Marfana są zaburzenia kośćca. Pacjenci są zwykle nadzwyczaj wysocy, ze szczególnie długimi kończynami. Stosunek długości górnej do dolnej części ciała jest znacząco niższy niż norma dla wieku, płci i rasy. Palce dłoni i stóp są nadmiernie wydłużone (arachnodaktylia), a same stopy zwykle albo nadmiernie wysklepione, albo płaskie. Ścięgna rąk i stóp są wiotkie, umożliwiając wykonywanie ruchów niemożliwych do wykonania w prawidłowo zbudowanych stawach, np. charakterystyczny jest nadmierny przeprost kciuka. Często również czaszka jest wydłużona (dolichencephalia), ze szczególnie uwypuklonymi wyniosłościami czołowymi i silnie zarysowanymi wałami nadoczodołowymi. Podniebienie twarde jest wysoko wysklepione. W obrębie kręgosłupa stwierdza się patologiczne skrzywienia: tylne (kyphosis), boczne (scoliosis), także rotacje i przemieszczenia kręgów piersiowych i lędźwiowych. Klatka piersiowa jest zniekształcona: szewska (pectus excavatum) lub ptasia (pectus carinatum).

W układzie sercowo-naczyniowym najczęściej dochodzi do rozwoju zaburzeń zagrażających życiu. Najgroźniejszym z nich są następstwa zwyrodnienia torbielowatego środkowej warstwy ściany aorty (degeneratio cystica mediae). Brak włókien elastynowych, z których składa się prawidłowa media prowadzi do progresywnego poszerzania się zatok Valsalvy (co może być stwierdzone już u płodu przy pomocy echografii) i aorty wstępującej w miarę jak z upływem czasu rośnie w nich ciśnienie krwi. W wyniku tego rozerwaniu ulega błona wewnętrzna aorty i krew penetruje pomiędzy warstwy ściany naczynia – powstaje tętniak rozdzielający aorty (aneurysma dissecans aortae). Szerzenie się zmiany w kierunku łuku aorty może prowadzić do zamknięcia odejść wielkich tętnic, a rzadziej spotykane szerzenie w kierunku serca prowadzi do zamknięcia ujść tętnic wieńcowych; w obydwu przypadkach dochodzi do bezpośredniego zagrożenia życia. W przypadku rozległych zmian istnieje dodatkowo poważne ryzyko przebicia się krwi przez zewnętrzną warstwę ściany aorty i krwotoku, który u 30-45% tych chorych stanowi przyczynę zgonu. Tętniakowate poszerzenie aorty nie występuje w jednakowym stopniu u wszystkich chorych, nasila je ciąża, wysiłek fizyczny i stres.

Częściej niż do powstawania zwyrodnienia warstwy środkowej, dochodzi do wypadania płatka zastawki dwudzielnej, jednakże szczęśliwie dla chorych następstwa kliniczne tego stanu są łagodniejsze. Zwyrodnienie tkanki łącznej sprawia, że płatki zastawek stają się nadmiernie miękkie i pofałdowane, co określane jest mianem „zwiotczenia” zastawki. Zmiany te, w połączeniu z  rozciągnięciem pierścieni włóknistego oraz strun ścięgnistych stanowi przyczynę obserwowanej klinicznie niedomykalności zastawki dwudzielnej, rzadziej podobne zmiany dotyczą zastawki trójdzielnej lub aortalnej.

Zaburzenia w narządzie wzroku mogą występować w wielu postaciach. Najbardziej charakterystyczną zmianą dla zespołu Marfana jest obustronne podwichnięcie soczewki oraz jej przemieszczenie (ectopia lentis) najczęściej do przedniej komory oka i ku górze. U zdrowych osób jest to niezwykle rzadkie zaburzenie i jego wykrycie powinno nasuwać diagnoście podejrzenie zespołu Marfana. Ze względu na nieprawidłowe napięcie włókien obwódkowych soczewka przyjmuje kształt bardziej kulisty niż prawidłowy, a kształt gałki ocznej w osi optycznej jest wydłużony, co powoduje krótkowzroczność (myopia). U niektórych chorych dochodzi również do odklejenia siatkówki, co z czasem może prowadzić do jej rozdarć i zwyrodnienia.

Oprócz tych zmian u dość znacznej części pacjentów stwierdza się także przepukliny, zwykle pachwinowe. U części chorych dochodzi do spontanicznego powstawania odmy opłucnowej (pneumothorax).

W obrazie klinicznym zespołu Marfana rzadko występują wszystkie opisane wyżej zmiany. U pacjentów z ciężkimi zmianami w układzie krwionośnym i narządzie wzroku mogą nie występować znaczące odchylenia w układzie kostnym i vice versa. Charakterystyczną triadę objawów (nadmierny wzrost i wydłużenie kończyn, przemieszczenie soczewki i zaburzenia widzenia, tętniakowate poszerzenie aorty rozpoczynające się w obrębie jej części wstępującej) stwierdza się jedynie w ciężkich przypadkach.

Za zmiennością fenotypów w chorobie Marfana stoi najpewniej heterogenność aberracji genetycznych, jednakże wszystkie one – co wykazano dzięki analizom molekularnym – dotyczą loci 15q21.1. Ze względu na różnorodność zmian w tym rejonie, bezpośrednia diagnostyka genetyczna nie jest najlepszą metodą ich detekcji, znacznie efektywniejsza jest analiza polimofizmu długości fragmentów restrykcyjnych (patrz podrozdział „Pośrednia diagnostyka genetyczna – analiza sprzężeń”).

Zidentyfikowany został także gen FBN2, znajdujący się na chromosomie 5q3, kodujący fibryllinę-2. Mutacje w obrębie tego genu są przyczyną innej, znacznie rzadszej choroby dziedziczonej autosomalnie dominująco – wrodzonej arachnodaktylii przykurczowej– charakteryzującej się powstawaniem przykurczów i zmianami w układzie kostnym.

Odwiedzający wpisali takie problemy:

zespół marfana leczenie, leczenie-objawy pl, zesp Marfana, zespół marfana, zespół marfana objawy, klatka piersiowa szewska.

Tags: ,

Ostatnia edycja przez

Skomentuj jako pierwszy!

Dodaj komentarz

Przeczytaj poprzedni wpis:
Choroby dziedziczące się zgodnie z prawami Mendla

Wszystkie choroby dziedziczące się zgodnie z prawami Mendla są rezultatami mutacji w pojedynczych genach. Liczba tych schorzeń przekroczyła już 6000...

Zamknij