Chociaż cechy makroskopowe nowotworów łagodnych i złośliwych różnią się znacznie to jednak nie są wystarczająco specyficzne aby na ich podstawie można było ustalić rozpoznanie. Cechy makroskopowe mogą jedynie sugerować złośliwy lub łagodny charakter zmiany. W każdym przypadku podejrzenia zmiany nowotworowej należy wykonać badanie mikroskopowe. Poniżej omówimy cechy cytologiczne i histologiczne nowotworów.
Kierunek i stopień zróżnicowania nowotworu.
Zanim przystąpimy do opisu cech mikroskopowych nowotworów koniecznym jest wyjaśnienie podstawowych pojęć jakimi są zróżnicowanie nowotworu oraz anaplazja. Z punktu widzenia zróżnicowania nowotworu wyróżniamy kierunek zróżnicowania oraz stopień zróżnicowania (zwany też stopniem dojrzałości) nowotworu. Istniejący w genomie danej komórki „program” określa kierunek zróżnicowania na poziomie DNA, RNA i białek, który ma odbicie w fenotypie komórki. A więc, komórka może różnicować się w kierunku komórki nabłonkowej (posiada cechy fenotypowe komórek nabłonkowych) a jeszcze ściślej w kierunku np. komórki nabłonka gruczołowego, wielowarstwowego płaskiego lub komórki wątrobowej. Może też różnicować się w kierunku różnych tkanek pochodzenia mezenchymalnego np. w kierunku mięśni gładkich czy tkanki tłuszczowej. Chociaż w większości przypadków kierunek różnicowania odźwierciedla tkankę, z której nowotwór się wywodzi np. nowotwory złośliwe różnicujące się w kierunku komórek mięśni gładkich (leiomyosarcoma) rzeczywiście wywodzą się z komórek mięśni gładkich (np. mięśnia macicy) to jednak niekiedy kierunek różnicowania niektórych części nowotworu nie zgadza się z rodzajem zróżnicowania komórek, które stanowiły punkt jego wyjścia. Np. część komórek rakowych niektórych gruczolakoraków może wykazywać cechy różnicowania neuroendokrynnego pomimo iż nie wywodzą się one z komórek neuroendokrynnych. Jest to wyrazem heterogenności budowy histologicznej nowotworów. Wyrazem różnorodnego różnicowania się komórek nowotworowych jest również wydzielanie niektórych hormonów przez komórki raka oskrzela nie endokrynnego pochodzenia. W trakcie rozwoju guza różne klony komórek nowotworowych uzyskują z czasem różnego rodzaju mutacje, które mogą pozwolić im na uzewnętrznienie innego fenotypu (czasem o innym kierunku, a niekiedy o innym stopniu zróżnicowania, dany klon komórek może też uzyskać i jedno i drugie). Kierunek różnicowania nowotworu można rozpoznać metodami morfologicznymi (na poziomie mikroskopu świetlnego). Natomiast gdy na podstawie oceny w mikroskopie świetlnym nowotwór jest tak nisko zróżnicowany, że nie można określić kierunku jego różnicowania, można ten kierunek ustalić stosując mikroskopię elektronową,metody histochemiczne, immunohistochemiczne lub metody biologii molekularnej. Np. obecność LCA na powierzchni komórek nowotworu złośliwego świadczy o różnicowaniu się w kierunku komórek układu limfatycznego i pozwala rozpoznać chłoniaka złośliwego. Kierunek różnicowania nowotworu jest ważną informacją o znaczeniu klinicznym np. raki mają inne rokowanie niż chłoniaki złośliwe, gruczolakoraki wytwarzające śluz są zwykle mało wrażliwe na radioterapię jak i na wiele cytostatyków. Możemy więc mówić o ocenie kierunku różnicowania komórek nowotworowych na poziomie mikroskopu świetlnego lub elektronowego (różnicowanie morfologiczne) lub na poziomie histochemii, immunohistochemii lub molekularnym (różnicowanie czynnościowe).
Stopień zróżnicowania nowotworu wyznacza stopień jego podobieństwa do tkanki macierzystej oznaczany w badaniu histopatologicznym na poziomie mikroskopu świetlnego. Najwyższy stopień zróżnicowania (dojrzałości) ma oczywiście dojrzała prawidłowa tkanka (np. mięśnia macicy). Jeżeli komórki nowotworowe morfologicznie przypominają dojrzałą tkankę mówimy, że nowotwór jest dobrze zróżnicowany lub wysokodojrzały. Nowotwór wykazuje zwykle mniejszy stopień zróżnicowania niż dojrzała tkanka, z której się on wywodzi. Ogólnie można powiedzieć, że nowotwory łagodne wykazują bardzo duży stopień zróżnicowania (dojrzałości), który upodabnia je prawie zupełnie do tkanki dojrzałej. Np. komórki mięśniaka macicy w dużym powiększeniu mikroskopu świetlnego nie można odróżnić od komórki prawidłowego mięśnia macicy. O nieco mniejszym (ale nadal bardzo wysokim) stopniu zróżnicowania niż tkanka mięśnia macicy świadczy tylko inna mikroarchitektura mięśniaka. Komórki nowotworowe tworzą pęczki biegnące w różnych (nie tak jak w normalnym mięśniu) kierunkach, widać stłoczenie komórek tzn. większą liczbę komórek / mm2 tkanki niż w mięśniu oraz tworzą one makroskopowo lub mikroskopowo wyodrębniony od pozostałego mięśnia guzek. Stopień zróżnicowania komórek nowotworów złośliwych jest różny. Z jednej strony mikroskopowe cechy morfologiczne niektórych nowotworów złośliwych są bardzo zbliżone do tkanki dojrzałej np. rogowaciejący rak płaskonabłonkowy (carcinoma planoepitheliale keratodes), niektóre raki pęcherzykowe tarczycy, niektóre mięśniakomięsaki (leiomyosarcoma) macicy lub tzw. lipoma – like liposarcoma. O takich zmianach mówimy, że są wysoko zróżnicowane (wysoko dojrzałe). Inne nowotwory mają strukturę zupełnie niezróżnicowaną. Są one zbudowane z komórek tak prymitywnych iż trudno często rozpoznać z jakiej tkanki dany nowotwór się wywodzi lub w jakim kierunku różnicuje. Te nowotwory nazywa się nisko zróżnicowanymi nisko dojrzałymi albo niezróżnicowanymi (anaplastycznymi). Anaplazja oznacza brak zróżnicowania. A zatem, anaplastyczny nowotwór to taki, który jest tak nisko zróżnicowany, że nie można określić jego kierunku różnicowania na podstawie badania w mikroskopie świetlnym. Nowotwór taki może „uchylić rąbka tajemnicy kierunku swojego różnicowania” gdy zastosujemy metody histo- czy immunohistochemiczne. Wykazanie obecności śluzu w komórkach raka wskaże, że jest on gruczolakorakiem (różnicuje się w kierunku nabłonka gruczołowego). Wykazanie obecności keratyny w cytoplazmie w większości przypadków świadczy o tym, że mamy do czynienia z rakiem. Jednak wykazanie w/wym metodami kierunku różnicowania nie zmienia faktu, że jest to nowotwór nisko zróżnicowany (anaplastyczny) ponieważ o niskim stopniu jego zróżnicowania decyduje brak odpowiednich cech morfologicznych widocznych w mikroskopie świetlnym. Nowotwory o niskim stopniu zróżnicowania (czyli o dużej anaplazji) mają zwykle znacznie gorsze rokowanie niż nowotwory o wysokim stopniu zróżnicowania. Wysokozróżnicowane nowotwory złośliwe mogą sprawiać duże trudności diagnostyczne w rozpoznaniu różnicowym ze zmianami łagodnymi. W nowotworach niskozróżnicowanych istnieją trudności innego rodzaju. Nie ma wątpliwości, że są to zmiany złośliwe, natomiast mogą być duże trudności w ustaleniu kierunku różnicowania (czyli typu histologicznego nowotworu). Pomiędzy tymi dwoma skrajnościami znajdują się nowotwory o średnim stopniu zróżnicowania.
Anaplasia, dokładnie oznacza odróżnicowanie. Dawniej sądzono, że komórki zróżnicowane ulegają odróżnicowaniu w czasie transformacji nowotworowej. Dzisiaj uważa się raczej, że nowotwory powstają z komórek macierzystych, które są obecne we wszystkich tkankach.
Cytologiczne i histologiczne cechy złośliwości.
Komórki nowotworów złośliwych o dużej anaplazji cechują się konstelacją cech morfologicznych (i czynnościowych), które można nazwać cechami cytologicznej (gdy dotyczą komórek) i histologicznej (gdy dotyczą architektury tkanki nowotworowej) złośliwości.
Zespół cytohistologicznych cech złośliwości w piśmiennictwie angielskim zwanych anaplazją, w piśmiennictwie polskim często nazywa się cechami atypii. Wprowadza to duże zamieszanie terminologiczne gdyż określenia „atypia” lub „komórki atypowe” w piśmiennictwie wielu krajów nie odnoszą się do zmian nowotworowych i nie zawsze mają to samo znaczenie w odniesieniu do morfologicznych zmian mikroskopowych. Inaczej mówiąc nie każda komórka atypowa jest komórką nowotworową, natomiast każda komórka nowotworowa jest atypowa. Z drugiej strony anaplazja jest pojęciem biologicznym a nie morfologicznym albowiem ściśle biorąc oznacza ona zachowaną zdolność mnożenia się wraz z zatrzymaniem różnicowania (dojrzewania) komórki. Aby więc uniknąć zamieszania w niniejszej monografii stosujemy jednoznaczne określenie: cechy złośliwości.
Należą do nich:
- Zwiększenie stosunku jądrowo–cytoplazmatycznego czyli wzrost objętości jądra w stosunku do cytoplazmy.
- Polimorfizm (różnorodność) wielkości, kształtu i zabarwienia jąder i całych komórek. W guzach o dużej anaplazji nie można znaleźć dwóch takich samych jąder! Widać natomiast często komórki olbrzymie jedno- i wielojądrowe. W takich wielojądrowych komórkach jądra różnią się znacznie wielkością, kształtem i zabarwieniem (w nienowotworowych komórkach olbrzymich wielojądrowych np. w komórkach Langhansa lub komórkach typu ciał obcych jądra są podobnej wielkości, kształtu i zabarwienia).
- Hiperchromazja jąder (nadmierna barwliwość) spowodowana wzrostem zawartości DNA.
- Heterochromazja jąder (różna intensywność zabarwienia chromatyny w różnych miejscach jądra). Miejsca jasne i ciemne są następstwem nierównomiernego rozmieszczenia grud chromatyny na terenie jądra.
- Nieregularny kształt i wielkość oraz różne zabarwienie chromocentrów, czyli grud chromatyny jądrowej (w jądrach komórek prawidłowych chromatyna jest drobnoziarnista i równomiernie rozproszona w jądrze co powoduje, że jądro jest równomiernie zabarwione).
- Nieregularny obrys jąder . Obrys ten nie jest owalny lub okrągły (jak w komórkach prawidłowych), ale widoczne są wcięcia lub ostre kanty.
- Błona jądrowa nie jest cienką kreską jednakowej grubości (jak w komórkach prawidłowych), ale jest nieregularnie pogrubiała.
- Duże (ogromne) jąderka o nieregularnym kształcie lub po kilka jąderek w jądrze.
- Patologiczne mitozy tzn. wielobiegunowe metafazy w kształcie litery X, Y, H lub inne nieprawidłowe ułożenie chromosomów. Zwykle, choć nie zawsze, w nowotworach złośliwych występuje zwiększona liczba figur podziału mitotycznego. W wielu nowotworach tzw. indeks mitotyczny, czyli odsetek komórek w stadium podziału mitotycznego ma znaczenie rokownicze. Trzeba w tym miejscu dodać, że zwiększona liczba mitoz występuje w szeregu tkanek nienowotworowych jak np. w szpiku kostnym lub w nabłonku jelita czyli w tych tkankach, w których komórki podlegają ciągłej odnowie.
- Anarchia architektoniczna. Gniazda komórek nowotworowych nie tworzą dobrze zorganizowanych struktur. Komórki nowotworowe tracą tzw. biegunowość (tkanki prawidłowe mają strukturę zorganizowaną, np. w sutku są zraziki i przewody, w których komórki zachowują biegunowy układ tzn. jądra znajdują się zwykle w części podstawnej komórki, przeciwległej do części szczytowej). Pewne cechy histoformatywne nowotworu są wszakże ważnym elementem diagnostyki mikroskopowej. W nowotworach dobrze zróżnicowanych stwierdza się pewne struktury, które naśladują np. nabłonek wielowarstwowy płaski, cewki gruczołowe lub chrząstkę. Obrazy te są jednak karykaturą struktur spotykanych w prawidłowych dojrzałych tkankach.
- Naciekanie podścieliska (infiltratio neoplasmatica).
Należy wyraźnie podkreślić, że żadna z wyżej wymienionych cech złośliwości nie jest patognomoniczna dla nowotworu złośliwego tzn. nie można oprzeć rozpoznania tylko na obecności jednej z nich. Rozpoznanie nowotworu złośliwego opiera się na konstelacji przynajmniej kilku z wymienionych cech, których liczba i nasilenie może być różna w różnych nowotworach. Im nowotwór złośliwy jest bardziej anaplastyczny tym więcej z tych cech występuje w jego utkaniu i tym bardziej są one nasilone. W nowotworach wysoko zróżnicowanych występują tylko niektóre z w/wym cech złośliwości a ponadto są one słabo wyrażone. Wypada jeszcze dodać, że precyzyjne i prawidłowe rozpoznanie histopatologiczne wymaga dużego doświadczenia patologa, który także powinien brać pod uwagę dane kliniczne.
Struktura histologiczna guza na ogół nie zmienia się od momentu ustalenia rozpoznania chociaż szczególnie w przerzutach, niektóre klony rozrastających się komórek nowotworowych akumulując dodatkowe mutacje mogą uzyskiwać nowy, czasem bardziej złośliwy fenotyp. Zdarza się również, że w przerzutach jednorodnych nowotworów złośliwych jąder (np. „czystego” nasieniaka) ujawnia się inny składnik oporny na zastosowane leczenie (np. carcinoma embryonale) wskazując, że guz pierwotny jądra był w rzeczywistości nowotworem niejednorodnym, zbudowanym z dwóch typów histologicznych. Niekiedy występuje przemiana łagodnego guza nowotworowego w nowotwór złośliwy lub miejscowo złośliwy. Np. przemiana włókniakogruczolaka (fibroadenoma) sutka w guz liściasty (tumor phyllodes) lub gruczolaka (adenoma) tarczycy w raka (carcinoma). Niektóre nowotwory złośliwe mogą bardzo rzadko ulegać spontanicznej regresji lub dojrzewaniu np. przemiana nerwiaka zarodkowego (neuroblastoma) w nerwiaka zwojowego (ganglioneuroma). Częściej zjawisko to występuje w nerwiaku zarodkowym pod wpływem chemioterapii.
O nowotworze mówimy, że jest łagodny lub złośliwy na podstawie jego biologicznego charakteru i przebiegu klinicznego, o których z kolei można wnioskować w oparciu o cechy mikroskopowe. Można więc mówić o złośliwości biologicznej, klinicznej i histopatologicznej nowotworu. Złośliwość biologiczna określona jest na poziomie molekularno-genetycznym, złośliwość kliniczną określają nie tylko cechy biologiczne guza ale również jego lokalizacja, stan ogólny i wiek chorego, oporność na leczenie. Złośliwość histologiczną określa zespół wyżej opisanych cech morfologicznych. Nie zawsze morfologiczne cechy złośliwości odpowiadają biologicznemu charakterowi nowotworu. Np. w carcinoma medullare mammae stwierdzamy wybitną anaplazję komórek rakowych a rak ten ma względnie dobre rokowanie. W większości przypadków nowotwór złośliwy doprowadza do zgonu chorego a nowotwór łagodny nie. Są jednak wyjątki. Niektóre nowotwory złośliwe rosną bardzo powoli i późno dają przerzuty, (np. carcinoma mucinosum mammae). Chorą można wyleczyć zabiegiem operacyjnym. Z drugiej strony nowotwory łagodne w niektórych umiejscowieniach mogą być niebezpieczne dla życia chorego. Np. łagodny nowotwór typu myxoma w lewym przedsionku serca może spowodować nagłą śmierć zamykając ujście żylne lewe. Oponiak (meningioma) lub inne łagodne guzy wewnątrzczaszkowe mogą zagrażać życiu ponieważ zwiększają ciśnienie wewnątrzczaszkowe. Zagrożenie życia może też wystąpić u chorego z łagodnym guzem chromochłonnym (phaeochromocytoma) nadnercza ze względu na nagłe skoki ciśnienia tętniczego krwi lub w wyspiaku trzustki (insulinoma) w którym może wystąpić nagła hypoglikemia.
Skomentuj jako pierwszy!