Choroby dziedziczące się zgodnie z prawami Mendla

Wszystkie choroby dziedziczące się zgodnie z prawami Mendla są rezultatami mutacji w pojedynczych genach. Liczba tych schorzeń przekroczyła już 6000 i nikogo nie należy przekonywać, że omówienie ich wszystkich przekracza ramy nie tylko tego rozdziału, ale i znacznie obszerniejszych opracowań. Pełna lista chorób jednogenowych jest dostępna, wraz z bardzo szczegółowym opisem objawów i diagnostyki, w bazie danych dostępnej w Internecie pod adresem: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/Omim/.

Statystycznie każdy człowiek jest nosicielem przeciętnie od pięciu do ośmiu mutacji, w większości recesywnych, a przez to nie ujawniających się w czasie jego życia. Tylko co piąta z tych mutacji powstaje de novo w czasie embriogenezy, czyli w przeciwieństwie do pozostałych nie jest zaburzeniem odziedziczonym po przodkach.

Niektóre autosomalne mutacje genowe podlegają pełnej ekspresji w przypadkach kiedy dana osoba jest homozygotą, zaś w przypadku gdy jest heterozygotą ekspresja jest częściowa. Dzieje się tak w wtedy, kiedy obydwa allele danego genu podlegają ekspresji – zjawisko to nazywamy kodominancją. Przykładami takich genów są geny kodujące antygeny zgodności tkankowej czy antygeny grupowe znajdujące się na krwinkach.

Mutacja w obrębie pojedynczego genu może prowadzić do bardzo różnych zaburzeń i związanych z nimi objawów – zjawisko to nosi miano plejotropizmu. Przykładem tego typu mutacji jest niedokrwistość sierpowatokrwinkowa, będąca skutkiem punktowej mutacji w jednym z kodonów genu dla podjednostki β hemoglobiny. Jej skutkiem jest przede wszystkim nadmierna hemoliza krwinek, jednakże nieprawidłowe erytrocyty mają również trudności z odkształcaniem się w czasie przechodzenia przez drobne naczynia, które zatykają. W rezultacie dochodzić może do zawałów wielu organów wewnętrznych, włóknienia śledziony, zmian w kościach.

Z drugiej strony, mutacje w różnych miejscach genomu mogą prowadzić do identycznych fenotypowo zaburzeń i objawów – nazywamy to heterogennością genetyczną. Za przykład służyć może wrodzona głuchota dziecięca, u której podstaw może leżeć jakakolwiek z 16 recesywnych mutacji autosomalnych.

Sposoby dziedziczenia chorób będących wynikiem mutacji jednogenowych

Schorzenia jednogenowe dzieli się na cztery grupy, w zależności od tego, czy choroba ujawnia się jako cecha recesywna bądź dominująca oraz od tego, czy uszkodzony gen leży na chromosomie autosomalnym, czy na chromosomie X. Wszystkie znane schorzenia związane z mutacją genów położonych na chromosomie Y wiążą się z zaburzeniami spermatogenezy prowadzącymi do niepłodności; zatem nie są dziedziczne.

Choroby dziedziczące się autosomalnie dominująco

Schorzenie autosomalne dominujące ujawnia się już przy uszkodzeniu tylko jednego z alleli, czyli u osobnika heterozygotycznego. Nosicielem może być każde z rodziców, niezależnie od płci i każde może przekazywać wadliwy gen potomstwu, dlatego prawdopodobieństwo urodzenia chorego dziecka wynosi 50%.

Z obserwacji klinicznych wynika, że wbrew powyższym teoretycznym regułom dziedziczenia, część rodziców chorych dzieci nie wykazuje żadnych objawów schorzenia. W tych przypadkach choroba jest skutkiem nowej mutacji, powstającej w gametach. Nie zwiększa ona ryzyka zachorowania wśród rodzeństwa chorego dziecka. Prawdopodobieństwo zachorowania jest uzależnione od wpływu choroby na zdolności reprodukcyjne: jeśli schorzenie zaburza reprodukcję, wówczas większość nowych przypadków zachorowań jest rezultatem mutacji de novo. Szczególnie duży odsetek mutacji w DNA gamet obserwuje się u starszych rodziców (po 40 rż). Istnieje również stosunkowo niewielka grupa chorób dziedziczących się autosomalnie dominująco, które ujawniają się z pewnym opóźnieniem, dopiero w wieku dorosłym; należy do nich np. choroba Huntingtona.

Nasilenie i rozległość objawów chorobowych opisuje się używając dwóch terminów: ekspresji i penetracji.

Penetracja opisuje częstość ujawniania się określonej cechy fenotypowej: jeśli wśród osób z mutacją tylko u połowy ujawni się określony objaw, mówimy, że jego penetracja wynosi 50%. W przypadku pozostałych pacjentów, u których mimo mutacji, nie obserwuje się zmian w fenotypie, mówi się o niepełnej penetracji.

Ekspresja oznacza zmienność nasilenia cech fenotypowych, czyli objawów, przy istniejącym i możliwym do zidentyfikowania zaburzeniu w genomie; mówimy wtedy o zmiennej ekspresji. Doskonałym przykładem jest nerwiakowłókniakowatość typu 1 (opisana dalej) – w przypadku niektórych pacjentów jedynymi objawami są jedynie brązowe plamki na skórze, a u innych występują mnogie, guzowate zmiany na skórze i deformacje kości.

Mechanizmy leżące u podstaw niepełnej penetracji i zmiennej ekspresji nie są do końca poznane. Prawdopodobnie są one rezultatem wpływu innych genów lub czynników środowiskowych na ekspresję zmutowanych alleli. Wiadomo na przykład, że fenotyp chorego na niedokrwistość sierpowatokomórkową (rezultat mutacji w genie dla podjednostki β hemoglobiny) jest uzależniony od genu kodującego podjednostkę α ponieważ od niego zależy ile w ogóle powstaje hemoglobiny. Z kolei czynnikiem środowiskowym silnie modyfikującym fenotyp chorego na hipercholesterolemię rodzinną (patrz dalej) jest zawartość tłuszczów w diecie.

Z biochemicznego punktu widzenia, choroby dziedziczone autosomalnie dominująco można rozpatrywać w kontekście natury samej mutacji oraz typu białka, którego produkcja zostaje w wyniku tejże mutacji upośledzona. Większość mutacji prowadzi do produkcji białek nieaktywnych – noszą one wspólną nazwę mutacji z utratą funkcji.

Jeśli mutacja dotyczy tylko jednego allelu kodującego białko enzymatyczne, to taka utrata aktywności zwykle może zostać skompensowana przez enzym kodowany na drugim allelu – dlatego niedobory enzymatyczne nie manifestują się jako zaburzenia autosomalne dominujące. Zaburzenia autosomalne dominujące dotyczą głównie białek nieenzymatycznych, szczególnie dwóch głównych grup:

Białka związane z głównymi ścieżkami metabolicznymi, które są w prawidłowych warunkach hamowane w mechanizmie ujemnego sprzężenia zwrotnego. Przykładowo, w hipercholesterolemii rodzinnej (opisanej dalej) inaktywacja 50% receptorów LDL prowadzi do silnego wzrostu poziomu cholesterolu predysponującego do rozwoju miażdżycy.

Główne białka strukturalne, takie jak kolagen czy elementy cytoszkieletu (np. spektryna). W ich przypadku wiedza dotycząca mechanizmów leżących u podstaw ujawniania się zaburzeń przy 50% inaktywacji białka jest fragmentaryczna. Wiadomo jednak, że nieprawidłowe cząsteczki białek strukturalnych mogą negatywnie wpływać na białka prawidłowe – np. w przypadku cząsteczek kolagenu, którego aż trzy cząsteczki muszą spolimeryzować w helikalny łańcuch, deformacja tylko jednej z nich uniemożliwia stabilne połączenie pozostałych. Mutację tego typu (najczęściej punktową) nazywamy mutacją dominującą negatywną, ponieważ jeden produkt nieprawidłowego allelu negatywnie wpływa na prawidłowe produkty białkowe pozostałych. Tego typu zaburzenia leżą u podłoża zespołu Marfana czy nieprawidłowego wrodzonego kościotworzenia.

Rzadko stwierdza się mutacje, w wyniku których białko zyskuje nową funkcję. Niemal wszystkie tego typu zaburzenia dziedziczone są autosomalnie dominująco. Przykładem schorzenia, w którym wadliwe białko wykazuje funkcję niespotykaną w przypadku białka prawidłowego jest choroba Huntingtona, szczegółowo omówiona w rozdziale dotyczącym patologii OUN. Nieprawidłowe białko powstające na skutek mutacji w obrębie genu Huntingtona – Huntingtona – jest toksyczna dla neuronów.

Przykłady częstszych schorzeń dziedziczonych autosomalnie dominująco przedstawiono w poniższej tabeli, większość z nich przedstawiona jest szczegółowo w dalszej części książki.

CHOROBY DZIEDZICZĄCE SIĘ AUTOSOMALNIE DOMINUJĄCO.

Choroby dziedziczące się autosomalnie recesywnie

Choroby dziedziczące się autosomalnie recesywnie stanowią największą grupę schorzeń dziedziczących się klasycznie. Schorzenia te są rezultatem zaburzeń dotyczących obydwu alleli danego genu. Heterozygotycznie rodzice chorego dziecka (homozygoty) nie są z reguły chorzy, jednak schorzenie może dotyczyć jego rodzeństwa; statystyczne ryzyko zachorowania wynosi 25% na każdą kolejną ciążę. Jeśli zmutowany gen rzadko występuje w populacji, wówczas istnieje znaczne prawdopodobieństwo, że chore dziecko jest rezultatem małżeństwa pomiędzy krewnymi.

W odróżnieniu od schorzeń dziedziczonych autosomalnie dominująco, choroby autosomalne recesywne cechują się zwykle pełną penetracją i znacznie mniej zróżnicowaną ekspresją i ujawniają się we wczesnym dzieciństwie. Nowe mutacje są znacznie rzadziej niż w przypadku chorób autosomalnych dominujących przyczyną schorzeń, ponieważ mutacja dotyczy zwykle jednego allelu (mutacje w dwóch różnych loci są znacznie mniej prawdopodobne) i czasem nie ujawnia się nawet w ciągu kilku pokoleń – dopóty, dopóki gameta heterozygotycznego nosiciela nie połączy się z gametą innego heterozygoty. Mutacje dotyczą głównie białek enzymatycznych – w ten sposób dziedziczą się niemal wszystkie wrodzone schorzenia metaboliczne – i wiążą się z utratą funkcji białka. Heterozygoty posiadają jedynie połowę prawidłowej ilości enzymu, jednak jest to zwykle ilość wystarczająca do sprawnego funkcjonowania organizmu.

Często spotykane schorzenia dziedziczone autosomalnie recesywnie wyliczono w poniższej tabeli i podobnie jak wcześniej – większość z nich zostanie szczegółowo omówiona w dalszej części książki.

CHOROBY DZIEDZICZĄCE SIĘ AUTOSOMALNIE RECESYWNIE.

Choroby dziedziczne sprzężone z chromosomem X

Wszystkie schorzenia sprzężone z płcią są równocześnie sprzężone z chromosomem X i prawie wszystkie są dziedziczone recesywnie. Geny zlokalizowane na chromosomie Y są odpowiedzialne za rozwój jąder, stąd wszystkie ich mutacje wiążą się z bezpłodnością – zatem nie są dziedziczone. Zmapowano na chromosomie Y kilka genów nie związanych z determinacją płci, jednakże nie są znane żadne schorzenia, które byłyby z nimi związane.

Choroby recesywne sprzężone z chromosomem X stanowią niewielki odsetek schorzeń uwarunkowanych genetycznie. Większość genów na chromosomie X nie ma swoich homologicznych odpowiedników na chromosomie Y, stąd mężczyźni są hemizygotami dla tych genów, w związku z tym choroby te występują tylko u mężczyzn.

Chorzy mężczyźni nie przekazują zmutowanego genu synom, jednakże wszystkie ich córki są nosicielkami. Statystycznie synowie tych kobiet mają 50% szansy na to, że nie otrzymają uszkodzonego genu będą zdrowi, zaś ich córki – że nie będą nosicielkami.

Heterozygotyczne nosicielki zwykle nie wykazują pełnej ekspresji zmian fenotypowych z powodu obecności prawidłowego allelu. Dzieje się tak z powodu wybiórczej inaktywacji jednego z chromosomów X w komórkach somatycznych kobiet, w pewnej liczbie tych komórek inaktywowany jest prawidłowy chromosom X. Przykładowo, w niedoborze dehydrogenazy glukozo-6-fosforanu – kluczowego dla metabolizmu erytrocytów enzymu, którego gen położony jest w na chromosomie X – u mężczyzn dochodzi do masywnej hemolizy wewnątrznaczyniowej. U kobiet może dochodzić do częściowej hemolizy, o nasileniu zależnym od tego, w jakim odsetku komórek prekursorowych doszło do inaktywacji prawidłowego chromosomu X; jeżeli inaktywowany był we wszystkich komórkach prekursorowych uszkodzony chromosom X – penetracja jest zerowa i vice versa. Z reguły jednak ekspresja tego schorzenia u kobiet jest znacznie skromniejsza niż u mężczyzn.

Większość schorzeń recesywnych związanych z chromosomem X została wymieniona w tabeli i są one szczegółowo omówione w dalszej części tekstu.

CHOROBY DZIEDZICZNE SPRZĘŻONE Z  CHROMOSOMEM X.

Opisano także kilka schorzeń sprzężonych z chromosomem X dziedziczących się dominująco. Są one przekazywane przez chore kobiety połowie potomstwa, niezależnie od płci, zaś przez chorych mężczyzn – wszystkim córkom i żadnemu z synów – oczywiście pod warunkiem, że partnerzy nie są nosicielami. Przykładem tego typu schorzenia jest krzywica oporna na leczenie witaminą D.

Podłoże molekularne chorób dziedziczących się zgodnie z prawami Mendla

Choroby dziedziczące się klasycznie są rezultatem zmian zachodzących w pojedynczych genach. Zaburzenie genetyczne może prowadzić do zmniejszenia produkcji białka lub syntezy nieprawidłowego białka. Jak wspomniano, mutacje mogą wpływać na różne etapów syntezy: transkrypcję, tzw. splicing mRNA, translację. Efekty fenotypowe są zależne bezpośrednio od zaburzeń samych białek lub pośrednio – z powodu interakcji nieprawidłowego białka z białkiem prawidłowym. Przykładowo, w zespole Ehlersa-Danlosa stwierdza się różnego rodzaju zaburzeniu dotyczące kolagenu, z których najbardziej charakterystyczne opisano dalej nieco bardziej szczegółowo. I tak w typie IV aberracja dotyczy genu kodującego jedną z cząsteczek kolagenu, natomiast w typie VI cząsteczki kolagenu są prawidłowe natomiast mutacja dotyczy hydroksylazy lizylowej – enzymu niezbędnego do tworzenia stabilizujących wiązań krzyżowych pomiędzy łańcuchami kolagenu.

Zaburzenie jednogenowe może dotyczyć praktycznie każdego rodzaju białka (por. tabela poniżej). Jak wynika z wcześniejszych rozważań, typ dziedziczenia jest częściowo uzależniony od rodzaju uszkodzonego białka. Poniżej omówiono pokrótce mechanizmy dotyczące chorób jednogenowych, które sklasyfikowano następująco:

• Konsekwencje zaburzeń enzymatycznych.
• Konsekwencje zaburzeń białek receptorowych i transportowych.
• Konsekwencje zaburzeń strukturalnych, czynnościowych i ilościowych białek nieenzymatycznych.
• Zdeterminowane genetycznie zaburzenia reakcji na leki.

MOLEKULARNE PODŁOŻE CHORÓB DZIEDZICZĄCYCH SIĘ KLASYCZNIE.

  Konsekwencje zaburzeń enzymatycznych

Na skutek mutacji dotyczącej genu kodującego białko enzymatyczne, może dochodzić do ograniczenia ilości syntezowanego enzymu, ewentualnie do zmniejszenia jego aktywności; zarówno pierwsza jak i druga ewentualność prowadzą do powstania bloku metabolicznego. Konsekwencje bloku metabolicznego dotykającego przykładową, hipotetyczną ścieżkę przemian enzymatycznych (patrz rycina) są następujące:

W zależności od miejsca powstania bloku, dochodzi do akumulacji samego substratu, lub substratu i związków pośrednich, przed miejscem bloku. Jeśli blok dotyczy enzymu E3 i zwiększa się – między innymi – ilość związku pośredniego Zp2 który może być metabolizowany alternatywną drogą, to w rezultacie stwierdza się także nadmiar produktów Pa1 i Pa2. Jeśli któryś ze związków pośrednich lub produktów alternatywnych okaże się toksyczny w wysokim stężeniu, nieosiąganym w normalnych warunkach, przy sprawnie funkcjonujących enzymach, to dochodzi do uszkodzenia tkanek. Jeśli akumulujący się związek nie jest toksyczny a nie może zostać z organizmu wydalony, wówczas do uszkodzenia tkanek dochodzi stopniowo, na skutek gromadzenia go wewnątrz- lub zewnątrzkomórkowo. Przykłady schorzeń o takiej patogenezie przedstawiono w tabeli.

Nie mniej ważnym skutkiem zaburzenia enzymatycznego jest zmniejszenie ilości końcowego produktu ścieżki przemian, który może być – i zwykle jest – kluczowy dla prawidłowego funkcjonowania organizmu. Na przykład defekt tyrozynazy jest przyczyną braku melaniny; stanu klinicznie określanego bielactwem (albinismus). Jeżeli produkt końcowy zwrotnie hamuje któryś z enzymów katalizujących początkowe reakcje danej ścieżki przemian metabolicznych (podobnie jak P hamuje E1), wówczas brak produktu oznacza brak hamowania czyli wręcz nadprodukcję związków pośrednich, które mogą uszkadzać tkanki. Taki mechanizm jest m.in. przyczyną zespołu Lesha-Nyhana, omówionego w odpowiednim rozdziale.

Brak inaktywacji substratów uszkadzających tkanki jest kolejną konsekwencją zaburzenia przemian. Przykładem może być wrodzony defekt dotyczący α₁-antytrypsyny – u osoby z takim schorzeniem nie dochodzi w płucach do inaktywacji elastazy neutrofilowej, która skutkiem tego degraduje elastynę w ścianach pęcherzyków płucnych – w rezultacie powstaje rozedma.

 Konsekwencje zaburzeń białek receptorowych i transportowych

Wiele substancji czynnych biologicznie musi być aktywnie transportowanych przez błony komórkowe. Pewne schorzenia są skutkiem zaburzeń genetycznych dotyczących receptorów, za pośrednictwem których zachodzi endocytoza, lub białek transportowych. Przykładem pierwszej grupy schorzeń jest hipercholesterolemia rodzinna, zaburzenie, w którym kluczową rolę grają ilościowe lub jakościowe niedobory dotyczące receptorów wychwytujących z osocza jedną z frakcji lipoprotein (LDL – low-density lipoproteins). Jednym z najczęstszych zaburzeń, doskonale ilustrujących defekt białka transportowego jest zwłóknienie torbielowate (fibrosis cystica), zwane także mukowiscydozą, w którym przyczynę objawów stanowi uszkodzenie białka –kanału jonowego, przez który transportowane są jony chlorkowe, czego skutkiem jest produkcja nadmiernie lepkiego śluzu doprowadzającego do powstawania zmian w płucach, trzustce i innych narządach.

Konsekwencje zaburzeń strukturalnych, czynnościowych i ilościowych białek nieenzymatycznych

Zaburzenia genetyczne, których skutkami są nieprawidłowości białek nieenzymatycznych również wywierają znaczące efekty na organizm. Przykładami schorzeń o takim podłożu są hemoglobinopatie (takie jak anemia sierpowatokomórkowa), czyli zaburzenia genetyczne, których rezultatami są nieprawidłowości strukturalne białka globiny w erytrocycie, lub talasemie – grupa chorób wynikających ze zmniejszenia ilości prawidłowych łańcuchów α- lub β-globiny. W odpowiednich rozdziałach omówione zostaną schorzenia, których przyczyną są defekty białek nieenzymatycznych, takich jak kolagen, spektryna czy dystrofina: wrodzone nieprawidłowe kościotworzenie (osteogenesis imperfecta), sferocytoza wrodzona, dystrofie mięśniowe.

Zdeterminowane genetycznie zaburzenia reakcji na leki

Pewne wrodzone niedobory enzymatyczne ujawniają się wyłącznie po podaniu pacjentowi określonych leków. Jednym z najczęstszych tego typu defektów jest niedobór diesterazy glukozo-6-fosforanowej. Zwykle nie powoduje to zaburzeń, jednakże po podaniu niektórych leków, np. primachiny (lek stosowany przeciw malarii), dochodzi do ciężkiej anemii hemolitycznej. Zainteresowani tą problematyką powinni poszukać dalszych informacji w podręcznikach farmakogenetyki.

Po ogólnym wstępie dotyczącym biochemicznego podłoża schorzeń wynikających z mutacji w obrębie pojedynczych genów, poniżej zostaną przedstawione odpowiednie przykłady jednostek chorobowych.

Odwiedzający wpisali takie problemy: