Wśród chorób dziedziczących się niezgodnie z prawami Mendla wyróżnia się schorzenia:
- wywołane przez mutacje o typie powtarzających się tripletów nukleotydowych,
- spowodowane mutacjami w genach mitochondrialnych,
- będące rezultatem tzw. imprintingu (wdrukowania),
- związane z mozaikowatością gonadalną.
Obecnie znanych jest więcej schorzeń charakteryzujących się zaburzeniami analogicznymi jak w zespole łamliwego chromosomu X. Wszystkie one są związane z powstawaniem zmian neurodegeneracyjnych (por. tabela).
Z molekularnego punktu widzenia wśród schorzeń tych stwierdza się zarówno podobieństwa, jak i odrębności w stosunku do zespołu łamliwego chromosomu X. W odróżnieniu od niego, powtarzające się sekwencje nukleotydowe nie zawsze składają się z trzech nukleotydów (np. w postępującej padaczce mioklonicznej motyw jest aż 12-to nukleotydowy) i nie zawsze w ich skład wchodzą tylko cytozyna i guanina (np. w przypadku ataksji Friedreicha w skład sekwencji wchodzi również adenina).
CHOROBY ZWIĄZANE Z POWTÓRZENIAMI KRÓTKICH SEKWENCJI NUKLEOTYDOWYCH.
|
Schorzenie |
Dziedz. |
Motyw |
|
Amplifikacja sekwencji w regionach niekodujących |
DX |
CGG |
FMR-1 |
|
Dystrofia miotoniczna |
AD |
CTG |
kinaza białka miotoniny |
|
Ataksja Friedriecha |
AR |
GAA |
frataksyna |
|
Postępująca padaczka miokloniczna |
AR |
12 nukleotydów (z dużą ilością G i C) |
cystastatyna B |
|
Amplifikacja sekwencji w regionach kodujących |
Atrofia mięśniowa rdzeniowo-opuszkowa |
RX |
CAG |
receptor androgenowy |
Choroba Huntingtona |
AD |
CAG |
huntingtyna |
|
Ataksja rdzeniowo-móżdżkowa typu 1 |
AD |
CAG |
ataksyna 1 |
|
Atrophia dentorubropallidolusialis |
AD |
CAG |
atrofina |
Jednakże we wszystkich tego typu schorzeniach występuje stan premutacji, w którym liczba powtórzeń sekwencji nukleotydów jest większa niż normalna, ale niższa niż progowa – indywidualna dla każdego zaburzenia – prowadząca do metylacji DNA i wystąpienia objawów choroby. W schorzeniach takich jak dystrofia miotoniczna czy zespół łamliwego chromosomu X do amplifikacji ilości powtórzeń krótkich sekwencji DNA dochodzi w miejscach nie kodujących, czyli poza eksonami inaktywowanego genu, co wtórnie wpływa na transkrypcję lub translację, bądź obydwa procesy na raz.
Tymczasem w przypadku kilku innych chorób np. choroby Hutingtona, do mutacji dochodzi w obrębie eksonów, czego efektem nie są zaburzenia transkrypcji lub translacji (procesy te przebiegają prawidłowo), ale nieprawidłowa funkcja powstających w ich wyniku białek. Proteiny te zyskują nowe właściwości i wiążą, albo w inny sposób zaburzają czynności innych, prawidłowych białek. Tego typu aberracje bywają nazywane mutacjami, w których dochodzi do uzyskania nowych własności (ang. gain of function mutations), natomiast przedstawione wcześniej są określane jako mutacje, w których dochodzi do utraty funkcji (ang. loss of function mutations).
Ciekawy, co najmniej zaskakujący i jak dotychczas niewyjaśniony jest fakt, że oogeneza nie ma wyłączności na generowanie skokowych ekspansji powtórzeń sekwencji nukleotydowych. W niektórych przypadkach, np. w chorobie Huntingtona amplifikacja liczby motywów zachodzi w czasie spermatogenezy.
Skomentuj jako pierwszy!