Choroby z niestabilnymi powtórzeniami sekwencji nukleotydowych

Wśród chorób dziedziczących się niezgodnie z prawami Mendla wyróżnia się schorzenia:

• wywołane przez mutacje o typie powtarzających się tripletów nukleotydowych,
• spowodowane mutacjami w genach mitochondrialnych,
• będące rezultatem tzw. imprintingu (wdrukowania),
• związane z mozaikowatością gonadalną.

Obecnie znanych jest więcej schorzeń charakteryzujących się zaburzeniami analogicznymi jak w zespole łamliwego chromosomu X. Wszystkie one są związane z powstawaniem zmian neurodegeneracyjnych (por. tabela).

Z molekularnego punktu widzenia wśród schorzeń tych stwierdza się zarówno podobieństwa, jak i odrębności w stosunku do zespołu łamliwego chromosomu X. W odróżnieniu od niego, powtarzające się sekwencje nukleotydowe nie zawsze składają się z trzech nukleotydów (np. w postępującej padaczce mioklonicznej motyw jest aż 12-to nukleotydowy) i nie zawsze w ich skład wchodzą tylko cytozyna i guanina (np. w przypadku ataksji Friedreicha w skład sekwencji wchodzi również adenina).

CHOROBY ZWIĄZANE Z POWTÓRZENIAMI KRÓTKICH SEKWENCJI NUKLEOTYDOWYCH.

Jednakże we wszystkich tego typu schorzeniach występuje stan premutacji, w którym liczba powtórzeń sekwencji nukleotydów jest większa niż normalna, ale niższa niż progowa – indywidualna dla każdego zaburzenia – prowadząca do metylacji DNA i wystąpienia objawów choroby. W schorzeniach takich jak dystrofia miotoniczna czy zespół łamliwego chromosomu X do amplifikacji ilości powtórzeń krótkich sekwencji DNA dochodzi w miejscach nie kodujących, czyli poza eksonami inaktywowanego genu, co wtórnie wpływa na transkrypcję lub translację, bądź obydwa procesy na raz.

Tymczasem w przypadku kilku innych chorób np. choroby Hutingtona, do mutacji dochodzi w obrębie eksonów, czego efektem nie są zaburzenia transkrypcji lub translacji (procesy te przebiegają prawidłowo), ale nieprawidłowa funkcja powstających w ich wyniku białek. Proteiny te zyskują nowe właściwości i wiążą, albo w inny sposób zaburzają czynności innych, prawidłowych białek. Tego typu aberracje bywają nazywane mutacjami, w których dochodzi do uzyskania nowych własności (ang. gain of function mutations), natomiast przedstawione wcześniej są określane jako mutacje, w których dochodzi do utraty funkcji (ang. loss of function mutations).

Ciekawy, co najmniej zaskakujący i jak dotychczas niewyjaśniony jest fakt, że oogeneza nie ma wyłączności na generowanie skokowych ekspansji powtórzeń sekwencji nukleotydowych. W niektórych przypadkach, np. w chorobie Huntingtona amplifikacja liczby motywów zachodzi w czasie spermatogenezy.