Wyniki badań nad powstawaniem nowotworów u zwierząt doświadczalnych i transformacją nowotworową komórek in vitro oraz wprowadzenie metod biologii molekularnej do badania genomu komórek nowotworowych i wirusów onkogennych ugruntowały powszechne dzisiaj przekonanie, że nowotwór powstaje w wyniku szeregu nieletalnych zmian (mutacji) w DNA komórki somatycznej, które kumulując się powodują utratę kontroli proliferacji, wzrostu i różnicowania. Takie zaburzenia DNA mogą być odziedziczone w gametach (a przez to obecne we wszystkich komórkach organizmu) lub mogą być spowodowane przez tzw. czynniki rakotwórcze czyli czynniki chemiczne, fizyczne, energię promienistą lub wirusy onkogenne. Uważa się, że nowotwory są monoklonalne tzn. powstają na skutek klonalnej ekspansji pojedynczej transformowanej komórki a karcynogeneza jest procesem wieloczynnikowym i wielostopniowym, którego wynik zależy od oddziaływania w/wym czynników zewnętrznych ale także od właściwości genomu, na który one działają. W przeszłości formułowano różne hipotezy dotyczące etiopatogenezy nowotworów. Wspominamy tylko niektóre, pozostałe czytelnik może znaleźć w podręcznikach historii medycyny. Galen uważał, że nowotwór pojawia się częściej u kobiet melancholijnych. Rigoni Stern zauważył, że wśród kobiet zamożnych rak szyjki  macicy częściej występuje u osób wrażliwych i sfrustrowanych. Berkson stwierdził, że ryzyko śmierci z powodu raka płuc jest najmniejsze u mężczyzn żonatych, większe u kawalerów a największe u rozwiedzionych (2x). Dziś można by przypuszczać, że to raczej różna liczba palaczy papierosów w tych grupach wpływa na ryzyko wystąpienia raka płuc. Żonatym nie pozwalają żony, dzieci lub brak funduszy. Rozwiedzeni aby ukoić stres palą więcej i nareszcie nikt im nie zabrania. Według Cohnheima komórka nowotworowa jest odszczepioną komórką embrionalną zatrzymaną w rozwoju i pozbawioną czynników organizujących i formujących. Virchow sądził, że przewlekłe drażnienie doprowadza do powstania nowotworu. Oberling uważał, że nowotwór jest to nieszczęśliwy i zwyrodniały krewny gospodarza. Sformułowano szereg oryginalnych hipotez m.in. hipotezę informacyjną, wg której karcynogeneza polega na zaburzeniu przepływu i zawartości informacji, hipotezę delecji zakładającą, że komórce nowotworowej brak istotnych enzymów, które posiada komórka normalna, wreszcie hipotezę infekcyjną wg której karcynogeneza ma związek z zakażeniem bakteriami, grzybami i pierwotniakami. W czasach nam współczesnych badania przeprowadzone w John Hopkins University na grupie 1000 studentów medycyny z lat 1946-64 wykazały po 30 latach obserwacji, że osoby, które zachorowały na nowotwór były to przede wszystkim osoby o łagodnym, miłym nieagresywnym usposobieniu, które miały jedną wspólną cechę brak więzi rodzinnej szczególnie z rodzicami. Inaczej mówiąc charakteryzowała je alienacja zaczynająca się już we wczesnym dzieciństwie. Zobaczymy dalej, że wiele w/w obserwacji lub poglądów znalazło uzasadnienie w wynikach badań molekularnych i wydają się dzisiaj bardziej zrozumiałe niż dawniej.

CZYNNIKI RAKOTWÓRCZE

Ogromną liczbę czynników wpływających na powstawanie nowotworów u ludzi i zwierząt doświadczalnych lub wywołujących transformację nowotworową komórek in vitro można ująć w kilka grup: czynniki chemiczne, promieniowanie jonizujące i inne czynniki fizyczne oraz wirusy onkogenne. Większość czynników rakotwórczych, bezpośrednio lub pośrednio, działa na poziomie genomu komórki. Poniżej omówimy osobno najważniejsze ze znanych czynników rakotwórczych i mechanizmy ich działania. Należy jednak przypomnieć, że karcinogeneza jest procesem wieloczynnikowym i wielostopniowym w którym zmiany narastają w wyniku współdziałania kilku czynników. Zasadę tę, która w różnym stopniu odnosi się do różnych nowotworów dobrze ilustruje rak sutka u myszy, Wykazano, że na powstawanie tego raka mają wpływ: czynniki genetyczne, wirusy onkogenne i hormony. Wyhodowanie metodą hodowli wsobnej i selekcji szczepów myszy o dużej (100%) i małej (0%) zapadalności świadczy o uwarunkowaniu genetycznym. Jednak tylko matka przenosi domniemany czynnik, gdyż w potomstwie ze skrzyżowania szczepu o dużej zapadalności ze szczepem o zapadalności małej, zapadalność na raka sutka jest równa tej, którą miał szczep matki. Przeniesienie czynnika następuje przez mleko, a tzw. czynnik mleczny, czyli czynnik Bittnera, jest wirusem RNA. A zatem do powstania raka sutka nie wystarczy tylko odpowiedni genotyp, ale potrzeba także wirusa onkogennego. Nie wyczerpuje to zagadnienia etiopatogenezy raka sutka u myszy. Pomimo odpowiedniego genotypu i istnienia wirusa rak ten rzadko występuje u płci męskiej. Można jednak znacznie zwiększyć częstość jego występowania u samców podając przez dłuższy czas estrogeny lub prolaktynę. U samic pozbawionych jajników we wczesnym okresie życia rak zwykle nie występuje. Tak więc oprócz odpowiedniego genotypu i wirusa Bittnera odgrywają rolę także hormony żeńskie. Do powstania omawianego raka potrzebne jest więc współdziałanie różnych czynników, aż efekt ich oddziaływania na poziomie molekularnym osiągnie pewien poziom progowy, powyżej którego dochodzi dopiero do powstania nowotworu.

Czynniki chemiczne

Karcynogeny chemiczne są coraz bardziej rozpowszechnione w pożywieniu i otoczeniu człowieka. Można powiedzieć, że „pływamy w morzu karcynogenów”. Bezpośrednią przyczyną tego stanu jest zanieczyszczenie przyrody wskutek różnego rodzaju działalności człowieka, głównie uprzemysłowienia, rozwoju motoryzacji i palenia tytoniu. Z badań epidemiologicznych wynika, że karcynogeny środowiskowe prawdopodobnie odgrywają rolę w powstawaniu większości nowotworów człowieka. Nie zawsze związek ten jest łatwo uchwytny, ale np. obecnie nie ulega już żadnej wątpliwości związek między paleniem papierosów a 85 – 90% raków płuc lub pomiędzy narażeniem na działanie azbestu a międzybłoniakiem.

Wszystkie chemiczne karcynogeny można podzielić na dwie grupy. Do pierwszej zaliczamy karcynogeny działające bezpośrednio, tzn. nie wymagające aktywacji in vitro (np. środki alkilujące).  Drugą grupę tworzą tzw. prokarcynogeny, czyli środki, które per se nie wywołują zmian, ale wymagają metabolizacji in vivo lub przemiany enzymatycznej in vitro. Dopiero w wyniku tych procesów powstają metabolity o działaniu silnie karcynogennym. Należą tutaj policykliczne i heterocykliczne węglowodory aromatyczne, aminy aromatyczne i barwniki azowe, aflatoksyny, mitomycyna, nitrozoaminy i amidy, czterochlorek węgla, etionina.

Środki alkilujące. Do najważniejszych środków alkilujących zaliczamy
b-propriolaktan, epoksydy oraz stosowane w terapii nowotworów cyklofosfamid, busulfan, melfalan, oraz chlorambucyl. Cyklofosfamid ma także działanie immunosupresyjne dlatego stosowany jest w leczeniu chorób o podłożu autoimmunologicznym np. w arthritis rheumatoidea. Środki alkilujące są słabymi karcynogenami, ale mogą wywoływać chłoniaki złośliwe, białaczki i inne rodzaje nowotworów. Oddziałują one bezpośrednio na DNA, uszkadzając go. Mechanizm ten, będący podstawą ich działania terapeutycznego, paradoksalnie może też działać karcynogennie.

Policykliczne węglowodory aromatyczne. W roku 1775 Percival Pott stwierdził częstsze występowanie raka skóry moszny u kominiarzy, zwracając uwagę na przyczynę w postaci wcierania sadzy. Dopiero po 135 latach Yamagiwa i Ichikawa wywołali po raz pierwszy raki skóry u zwierząt smarując uszy królików co 2 – 3 dni, przez ponad 12 miesięcy. Pierwszy znany karcynogen chemiczny wyizolowano ze smoły pogazowej w 1930 r. Był nim dibenzoantracen. Następnie wyodrębniono lub zsyntetyzowano wiele innych policyklicznych węglowodorów aromatycznych o właściwościach rakotwórczych (prokarcynogenów). Do najbardziej znanych i silnie działających należą: 7,12-dimetylobenzantracen, benzantracen, 3,4-benzopiren,
3-metylocholantren. Ten ostatni ma pewne pokrewieństwo z estrogenami. Zwróciło to uwagę na możliwość powstawania podobnych związków w organizmie. Rakotwórcze węglowodory aromatyczne wywołują nowotwory praktycznie we wszystkich  tkankach, w których się znajdują. Wyjątkiem jest wątroba osób dorosłych ze względu na zawarte w niej enzymy przekształcające rakotwórcze węglowodory w nieczynne metabolity. Policykliczne węglowodory aromatyczne powstają m.in. przy paleniu tytoniu, są też obecne w wędzonych rybach i mięsie.

Aminy aromatyczne wymagają przekształcenia in vivo w czynną pochodną karcynogenną. Np. 2-naftyloamina (wykorzystywana w przemyśle barwnikowym i gumowym) ulega w organizmie hydroksylacji do postaci aktywnej, która wiąże się z kwasem glukuronowym w postać nieaktywną i w tej postaci dostaje się do moczu. Niestety, obecny tutaj enzym glukuronidaza rozkłada ten związek uwalniając elektrofilną postać aktywną, która wywołuje raka pęcherza moczowego. Z innych znanych amin aromatycznych należy wymienić: N-metylo-4-amino-azobenzen, 2-acetyloamino-fluoren i N-dimetylo-4-aminobenzen, zwany też zółcienią maślaną gdyż był dawniej stosowany do barwienia masła i margaryny. Są one silnie hepatocarcinogenne gdyż wśród enzymów metabolizujących aminy aromatyczne dużą rolę odgrywa cytochrom P-450 w wątrobie.

Aflatoksyny, szczególnie aflatoksyna B1, są metabolitami niektórych szczepów Aspergillus flavus, rosnących na wielu produktach żywnościowych, m.in. na niewłaściwie przechowywanym zbożu i orzeszkach ziemnych. Należą do najbardziej aktywnych spośród znanych hepatokarcynogenów, tzn. karcynogenów wywołujących raka wątroby. Aflatoksyny zanieczyszczające paszę zwierząt mogą przedostawać się do mleka i mięsa, a następnie do organizmu człowieka. Prawdopodobnie współdziałają one z wirusem hepatitis B w procesie hepatokarcynogenezy. Uważa się, że częste występowanie raka wątroby w niektórych częściach Afryki i Azji oraz raka żołądka w krajach azjatyckich może być wynikiem dużej zawartości aflatoksyn w pożywieniu.

Do innych chemicznych karcynogenów należą: nitrozoaminy i amidy (prawdopodobnie tworzą się one z azotanów i amin wchodzących w skład środków konserwujących pożywienie, które ulegają przemianie w azotyny przy współudziale bakterii żołądkowych. Azotyny z kolei odgrywają rolę w patogenezie raka żołądka), etionina, uretan, czterochlorek węgla, azbest (związany z występowaniem międzybłoniaka i raka płuca), chlorek winylu oraz niektóre metale, takie jak beryl, kadm, kobalt i nikiel.

Mechanizm działania węglowodorów aromatycznych w powstawaniu nowotworów skóry można przedstawić jako proces stopniowo narastających zmian lub jako proces dwustopniowy. Podanie na skórę w odstępach kilkutygodniowych lub miesięcznych kilku bardzo małych dawek silnego karcynogenu, jakim jest 3-metylocholantren, może nie powodować wystąpienia nowotworu. Jednakże poszczególne dawki kumulują się i dlatego prawdopodobieństwo wywołania nowotworu narasta z każdą następną dawką. Dopiero po przekroczeniu pewnej dawki progowej powstaje nowotwór. Natomiast nawet subonkogenna dawka węglowodorów może wywołać nowotwór, jeżeli na tę samą okolicę skóry poda się najpierw węglowodór, a następnie olejek krotonowy. Jest on substancją silnie drażniącą. Podanie olejku, a potem węglowodoru nie doprowadza do powstania nowotworu. W przebiegu chemicznej karcynogenezy u zwierząt można więc wyróżnić dwa stadia: zapoczątkowanie (initiatio) i promocję (promotio). W omawianym przykładzie zapoczątkowania procesu dokonuje węglowodór aromatyczny (zwany inicjatorem) a promocji olejek krotonowy (zwany promotorem). Zapoczątkowanie wywołuje permanentne uszkodzenie (mutację) DNA, jest procesem nieodwracalnym i podlega kumulacji bez względu na okresy dzielące podawanie inicjatorów. Promocja jest odwracalna i w zasadzie kumulacji nie podlega. Dawki podprogowe i podane w dużych ostępach czasu nie wywołują rezultatu. Istnieją substancje będące całkowitymi karcynogenami spełniającymi jednocześnie funkcje inicjatora i promotora (3‑metylocholantren), substancje będące jedynie inicjatorami (uretan) lub jedynie promotorami.

Inicjatory są karcynogenami, które wywołują mutacje w DNA komórki.

Pierwszym wydarzeniem w procesie inicjacji jest (nienaprawiona) mutacja DNA. Żeby z takiej zainicjowanej komórki powstał nowotwór muszą być spełnione dwa warunki: 1. Nie może to być mutacja letalna, 2. Komórka zawierająca tę mutację musi się chociaż raz podzielić przez co zmiana DNA ulega utrwaleniu. Bodźcem do podziału mogą być różne czynniki m.in. wpływy hormonalne lub sygnał do regeneracji związany z martwicą części komórek spowodowaną działaniem tego samego czynnika karcinogennego. Za wyjątkiem nielicznych czynników alkilujących, które działają bezpośrednio, większość czynników chemicznych (tzw. prokarcinogenów) zamieniana jest w formy reaktywne (czyli nabiera właściwości karcinogenu) dopiero in vivo w wyniku aktywacji metabolicznej przy udziale monooksygenaz cytochromu P‑450. U ludzi występuje ponad 100 genów kodujących enzymy P‑450 o różnej specyficzności działania. Aktywność tych enzymów jest różna u różnych osób, dlatego też istnieją duże osobnicze różnice w podatności na działanie karcynogenów. Ma to duże znaczenie praktyczne. Np. CYP1A1 (produkt genu P-450) metabolizuje niektóre policykliczne węglowodory aromatyczne (które występują m.in. w dymie papierosowym). Palacze papierosów z dużą aktywnością tego enzymu mają więc znacznie zwiększone ryzyko wystąpienia raka płuca. Z drugiej strony szereg enzymów może inaktywować prokarcinogeny. Również tutaj występuje różnorodność osobnicza. Np. palacze papierosów którzy mają niski poziom (lub nie mają wcale) aktywności transferazy glutationowej (biorącej udział w inaktywacji policyklicznych węglowodorów aromatycznych) mają zwiększone ryzyko wystąpienia raka płuca i innych raków związanych z paleniem papierosów. Wiek, hormony, odżywianie, stres oraz insektycydy i herbicydy mogą modyfikować genetycznie uwarunkowane stężenie i aktywność enzymów metabolizujących karcynogeny.

Inicjatory będąc mutagenami wywoływać mogą mutacje protoonkogenów, genów supresorowych oraz genów regulujących apoptozę i naprawiających uszkodzenia DNA. Na szczęście nie każda zmiana DNA spowodowana przez rakotwórcze czynniki chemiczne lub fizyczne (z promieniowaniem jonizującym i ultrafioletowym włącznie) prowadzi do transformacji nowotworowej. Część zmian powoduje śmierć komórki, inne zostają naprawione. Z dotychczasowych badań wynika, że prawdopodobnie poszczególne rodzaje chemicznych karcynogenów wywołują określone zmiany w DNA. Np. chociaż mutacje p53 występują w carcinona hepatocellulare niezależnie od tego czy w patogenezie bierze udział aflatoksyna B1 czy przewlekła infekcja wirusem hepatitis B to w pierwszym przypadku jest to tzw. mutacja 249^ser, natomiast w drugim mutacje są różnorodne. Morfologicznym przejawem inicjacji mogą być zmiany rozrostowe lub przedrakowe. Dodatkowe działanie promotora stymuluje proliferację i klonalną ekspansję. Proliferujące, zainicjowane komórki akumulują dodatkowe mutacje, ujawnia się heterogenność klonów komórkowych, aż niektóre uzyskują cechy inwazyjności i przerzutowania. Za takim przebiegiem carcinogenezy przemawiają niektóre obserwacje kliniczno-patologiczne. Np. hyperplasia atypica w sutku lub dysplasia gradus maioris w żołądku są związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia raka.

Promotory nie są mutagenami i same nie wywołują nowotworów. Umożliwiają natomiast transformację nowotworową komórkom zainicjowanym. Promotory podobnie jak czynniki wzrostu, przejściowo pobudzają podziały komórkowe i mogą prowadzić do zmienionej ekspresji genów. Na przykład estry forbolowe prawdopodobnie uczynniają kinazę białkową C, która fosforyluje cytoplazmatyczne białka przekaźnikowe sygnału zainicjowanego przez czynniki wzrostu. Mogą też zapobiegać defosforylacji tych białek. Być może promotory stabilizują pierwszą mutację w komórce i ułatwiają występowanie następnych.

Do znanych promotorów należą: olejek krotonowy, estry forbolowe, fenole, fenobarbital, sacharyna, cyklamaty, niektóre hormony, szczególnie estrogeny, każdy proces powodujący przejściowy rozrost tkanek np. gojenie się tkanek po uprzednich procesach uszkadzających. Środki słodzące takie jak sacharyna i cyklamaty, działają jako promotor w procesie powstawania raka pęcherza moczowego u szczurów, którym podano małe dawki karcynogenów. Kwasy żółciowe pełnią rolę promotora w karcynogenezie raka jelita grubego u zwierząt. Estrogeny są u zwierząt promotorami guzów wątroby. Warto tutaj przypomnieć, że stwierdzono zwiększoną częstość występowania jasnokomórkowego gruczolakoraka pochwy u młodych kobiet (między 15 a 20 rokiem życia), których matki stosowały dietylstybestrol w czasie ciąży. Hormonalna terapia zastępcza stosowana przez długi okres czasu może mieć związek z gruczolakorakiem endometrium u kobiet po menopauzie.

Promieniowanie ultrafioletowe i jonizujące.

Promieniowanie ultrafioletowe ma związek ze zwiększoną częstością występowania raka płaskonabłonkowego i raka podstawnokomórkowego skóry oraz czerniaka złośliwego skóry. Rak skóry występuje często na odsłoniętych częściach skóry u osób przebywających zawodowo na powietrzu, jak rolnicy, ogrodnicy, marynarze. Do pewnego stopnia przed nadmiernym działaniem promieniowania nadfioletowego chroni melanina w skórze. Dlatego częstość występowania tego raka u osób, których skóra zawiera dużo tego barwnika, jest mała. Ryzyko zależy od rodzaju promieniowania i dawki. Szczególnie niebezpieczne są powtarzające się oparzenia skóry spowodowane opalaniem się. UVB (280 – 320nm) jest uważane za przyczynę w/wym zmian. Również UVC (200 – 280 nm) jest mutagenem. Ten zakres promieniowania odgrywa coraz większą rolę w związku z tzw. dziurą ozonową. Promieniowanie UV o długości 260 nm oraz promieniowanie X lub gamma należą do najaktywniejszych mutagenów fizycznych. Karcinogenne działanie UVB polega na tworzeniu fotodimerów pirymidyn, które w procesie replikacji zatrzymują włączenie nukleotydów przez polimerazę DNA III do syntetyzowanego łańcucha DNA, z następową fragmentacją DNA. Dimery pirymidyn są usuwane z DNA w dość skomplikowanym procesie naprawy przez wycinanie, w którym zaangażowanych jest szereg białek, kodowanych przez wiele genów. System ten chroni skórę przez mutagennym działaniem promieniowania UV w promieniowaniu słonecznym. W dziedzicznej chorobie zwanej xeroderma pigmentosum występują mutacje w kilku genach kodujących białka biorące udział w wycinaniu dimerów co prowadzi do obniżonej zdolności do wycinania dimerów z pozostawieniem uszkodzeń DNA. U takich chorych stwierdza się nadwrażliwość komórek skóry na promieniowanie UV oraz 2000 razy większe ryzyko raka skóry odsłoniętych części ciała. UVB może też wywoływać mutacje w genach supresorowych (np. p53) lub onkogenach (np. ras). UVB upośledza czynność komórek Langerhansa w skórze i wywołuje stan miejscowej immunosupresji.

W świetle znanych dzisiaj faktów tzw. skóra starcza jest tylko częściowo wynikiem starzenia się per se, natomiast w dużej mierze zależy od działania promieniowania nadfioletowego. Modne nadmierne opalanie się nie ma żadnego uzasadnienia, a przeciwnie jest szkodliwe ze względu na to, że wpływa na zwiększenie częstości występowania raka skóry i przyśpiesza starzenie się skóry.

Promieniowanie rentgenowskie było prawdopodobnie pierwszym stwierdzonym czynnikiem rakotwórczym pochodzenia środowiskowego. Można wyliczyć wiele przykładów. Wkrótce po odkryciu promieni rtg stwierdzono powstawanie raka płaskonabłonkowego w brzegach przewlekłych owrzodzeń skóry rąk pierwszych radiologów. Rak tarczycy występuje częściej u osób naświetlanych promieniami rtg na okolicę szyi w dzieciństwie. Chłoniaka złośliwego obserwowano często u chorych z zespołem Marie-Strümpel, których dawniej naświetlano dużymi dawkami promieni rtg na okolicę kręgosłupa. Nawet niewielkie dawki promieniowania rtg powodowały zwiększoną częstość występowania białaczek u dzieci, które dawniej naświetlano in utero w celach diagnostycznych. Pod wpływem promieniowania jonizującego najczęściej występują białaczki (z wyjątkiem przewlekłej białaczki szpikowej) i nowotwory układu limfatycznego, następnie raki tarczycy (u dzieci) oraz raki sutka i płuc. W Hiroszimie i Nagasaki, po okresie utajenia ok. 7 lat od wybuchu bomby atomowej nastąpił wzrost częstości występowania białaczek szpikowych. Natomiast po dłuższym okresie czasu wzrosła również liczba raków tarczycy, sutka i płuca. W wyniku awarii reaktora jądrowego w Czarnobylu stwierdzono wzrost częstości występowania raka tarczycy na obszarach dotkniętych opadami pyłu radioaktywnego.

Promieniowania jonizujące i nadfioletowe wywołują różnorodne zmiany w materiale genetycznym komórki, które mogą odgrywać rolę w łańcuchu przemian prowadzących do transformacji nowotworowej. Obydwa rodzaje promieniowania powodują mutacje. Ponadto promieniowanie jonizujące wywołuje złamania chromosomów, co często prowadzi do delecji materiału genetycznego. Zmiany te z kolei mogą aktywować protoonkogeny lub na drodze innych dalej omówionych mechanizmów molekularnych prowadzić do transformacji nowotworowej.

Inne czynniki fizyczne

Nie udało się wykazać bezpośredniej zależności przyczynowej między urazem a pojawieniem się nowotworu. Zwykle uraz zwraca dopiero uwagę chorego na już toczący się proces chorobowy. Natomiast przewlekła hiperplazja może działać w karcynogenezie jako promotor a także ułatwiać występowanie mutacji.

Wirusy onkogenne

Wirusy zawierają tylko jeden rodzaj kwasów nukleinowych. Rozróżniamy zatem wirusy onkogenne RNA i DNA. Wirusy indukują transformację nowotworową komórki poprzez oddziaływanie z protoonkogenami, genami supresorowymi lub ich produktami białkowymi. Uważa się, że cztery spośród ludzkich wirusów DNA mają związek z nowotworami człowieka. Są to:

1.   wirusy brodawczaka (ang. Human Papillomavirus – HPV) – związek z rakiem płaskonabłonkowym szyjki macicy, jamy ustnej i krtani.

2.   wirus Epsteina–Barr (EBV) – związek z chłoniakiem Burkitta (postać afrykańska), rakiem noso-gardła, chłoniakiem z komórek B u osób z immunosupresją (infekcja HIV, przeszczepy narządów) oraz niektórymi przypadkami choroby Hodgkina.

3. wirus hepatitis B (HBV) – związek z rakiem z komórek wątrobowych.

4. wirus herpes mięsaka Kaposiego (KSHV) – związek z mięsakiem Kaposiego.

Infekcje wirusami DNA mogą zwiększać destabilizację genomu. Białkowe produkty wirusów EBV i HPV prowadzą jedynie do immortalizacji komórek.

Wirusy HPV. Ponad 80% przypadków raka inwazyjnego płaskonabłonkowego, dysplazji i raka przedinwazyjnego szyjki macicy zawiera typy 16 i 18 HPV a niekiedy typy 31, 33, 35 i 51. Natomiast brodawczaki są związane z HPV typu 1, 2, 4 i 7. W rakach naciekających, wirusowy DNA wbudowuje się do genomu komórki (w zmianach łagodnych i dysplazjach nie jest on zintegrowany z DNA). Z badań in vitro wynika, że wirusy wysokiego ryzyka (typ 16, 18, 31) pełnią rolę inicjatora. Unieśmiertelniają one komórki ale same nie są w stanie wywołać pełnej transformacji nowotworowej. Aby się ona dokonała muszą wystąpić dodatkowe mutacje (np. protoonkogenu ras). Szereg czynników takich jak współistniejące infekcje narządu rodnego, zmiany hormonalne, stan immunologiczny gospodarza, stan odżywiania, palenie papierosów może zwiększać ryzyko wystąpienia mutacji somatycznych w komórkach nabłonka szyjki macicy. Dlatego chociaż duży odsetek kobiet jest zakażony wirusem HPV tylko u niektórych występuje rak. Od wpływu w/wym czynników zależy najprawdopodobniej czy infekcja HPV jest w stadium utajenia, czy dochodzi do powstania CIN lub inwazyjnego raka.

Wirusowy DNA jest wbudowany w tym samym miejscu genomu wszystkich komórek rakowych danego guza (klonalność) ale w różnych miejscach w różnych guzach. W procesie integracji wirusowy DNA zostaje przerwany w regionie E2 co wywołuje nadekspresję tzw. wczesnych białek E6 i E7 wirusów HPV-16 i HPV-18. Te dwa białka wirusa HPV odgrywają kluczową rolę w inaktywacji dwóch ważnych genów supresorowych a mianowicie p53 i Rb. E6 wiąże się z białkiem p53 prowadząc do jego degradacji. Niektóre allele p53 są szczególnie podatne na tę degradację i nosicielki tych alleli mają zwiększone ryzyko wystąpienia raka szyjki macicy. E7 wiąże się z aktywną hypofosforylowaną postacią pRb wchodząc na miejsce czynników transkrypcyjnych E2F, które zostają uwolnione i aktywują transkrypcję szeregu genów niezbędnych do wejścia komórki w fazę S. Tym samym funkcja genu Rb zostaje zniesiona i komórka wchodzi w ciągłe podziały komórkowe. Białka E6 i E7 wirusów HPV wysokiego ryzyka (typ 16, 18, 31) wykazują duże powinowactwo dla wiązań z p53 i pRb podczas gdy odpowiednie białka wirusów niskiego ryzyka (typ 6 i 11) wykazują powinowactwo niewielkie.

Wirus Epsteina – Barr (EBV). Po zakażeniu limfocytów B jamy ustnej i gardła (za pomocą białka CD21 limfocytów) wirusy EBV pozostają w jądrze limfocytów w postaci episomalnej a limfocyty zostają unieśmiertelnione. Infekcja ma postać utajoną ale na powierzchni zakażonych limfocytów B dochodzi do ekspresji antygenów wirusa. U osób dotychczas zdrowych wywołuje to odpowiedź immunologiczną, dzięki której infekcja nie daje objawów klinicznych lub może wystąpić mononukleoza zakaźna. W sprzyjających okolicznościach poliklonalna ekspansja limfocytów B trwa nadal i może powstać chłoniak Burkitta. Jednak EBV nie powoduje bezpośrednio transformacji nowotworowej limfocytów B (immortalizowane przez EBV in vitro limfocyty B nie powodują chłoniaka po wstrzyknięciu myszom). On je tylko unieśmiertelnia (immortalizowane limfocyty mogą się dzielić in vitro w nieskończoność) umożliwiając ciągłą poliklonalną niekontrolowaną proliferację, która zwiększa ryzyko wystąpienia t(8;14) i innych mutacji prowadząc do powstania chłoniaka Burkitta. Nowotwór ten występuje endemicznie w pewnych regionach Afryki. Uważa się, że bliżej niesprecyzowane czynniki (np. malaria) stymulują zakażone przez HBV i unieśmiertelnione limfocyty B do ciągłych podziałów stwarzając podatny grunt do wystąpienia t(8;14). Taki klon komórek B ma większe szanse rozwoju ze względu na aktywację c-myc. Jeżeli wystąpią w nim dodatkowe mutacje (np. w protoonkogenie N-ras) dochodzi do monoklonalnej proliferacji komórek B. Jednocześnie występujący spadek ekspresji antygenów wirusa na powierzchni transformowanych komórek B powoduje, że są one „niewidoczne” dla cytotoksycznych limfocytów T. Schemat prawdopodobnych wydarzeń molekularnych prowadzjących do powstania chłoniaka Burkitta przedstawia Ryc. 8.25.Jest rysunek

W przeciwieństwie do HPV, wydaje się, że wirusy EBV prowadzą do immortalizacji komórki nie poprzez inaktywację ważnych genów supresorowych ale w inny sposób (m.in. zapobiegając apoptozie). Dużą rolę odgrywają tu białka kodowane przez wirusa np. LMP-1 (ang. Latent membrane protein –1). Translokacja t(8;14) występuje zarówno w endemicznej jak i sporadycznej postaci chłoniaka Burkitta, natomiast genom EBV można znaleźć tylko w ok. 20% przypadków sporadycznych.

Infekcja EBV związana też jest z występowaniem raka nosogardła. DNA wirusa EBV stwierdza się we wszystkich przypadkach tego raka. Rak nosogardła występuje endemicznie w pewnych regionach Afryki, w południowych Chinach oraz wśród Eskimosów co wskazuje na znaczenie jeszcze innych dodatkowych czynników w carcinogenezie.

Szereg obserwacji przemawia za tym, że infekcja EBV może być jednym z etapów w patogenezie choroby Hodgkina W 40% przypadków typu stwardnienia guzkowego i w jeszcze wyższym odsetku przypadków typu mieszanego stwierdzono obecność genomu EBV (lub transkryptów RNA). Komórki nowotworowe wykazują też ekspresję białka LMP-1. Ryzyko wystąpienia choroby Hodgkina jest nieco wyższe u osób z zakaźną mononukleozą.

Wirus hepatitis B (HBV). Wyniki badań eksperymentalnych na zwierzętach oraz badań epidemiologicznych wskazują na związek HBV z rakiem z komórek wątrobowych (carcinoma hepatocellulare). Najwyższą częstość występowania tego raka stwierdza się w tych krajach Dalekiego Wschodu i Afryki, w których infekcja HBV ma charakter endemiczny. Prawie we wszystkich przypadkach wirusowy DNA jest wbudowany do genomu komórek rakowych. Nie wiadomo jednak dokładnie w jaki sposób HBV przyczynia się do transformacji nowotworowej na poziomie molekularnym ponieważ ani nie wbudowuje się w pobliżu któregokolwiek ze znanych protoonkogenów ani nie koduje onkoprotein. Postuluje się szereg możliwości m.in. podkreślając rolę kodowanego przez wirusa białka HBx, które m.in. wiąże się z białkiem p53 prawdopodobnie inaktywując je. Przewlekłe zapalenie wirusowe wątroby uszkadzając komórki stymuluje równocześnie procesy regenerujące. Związana z tym hiperplazja zwiększa prawdopodobieństwo mutacji w komórkach wątrobowych, które dodatkowo może być zwiększone przez inne czynniki jak np. aflatoksyny (którymi bardzo często są zanieczyszczone produkty spożywane w krajach Afryki i Dalekiego Wschodu). Ten sam mechanizm (mutacje w aktywnej mitotycznie, regenerującej, hiperplastycznej wątrobie) jest prawdopodobnie odpowiedzialny za istniejący również związek między rakiem z komórek wątrobowych a zakażeniem HCV (który jest wirusem RNA).

Wirus herpes mięsaka Kaposiego (ang. Kaposi sarcoma herpesvirus – KSHV), znany również jako wirus herpes typ 8 człowieka (ang. human herpesvirus type 8–HHV–8) jest najprawdopodobniej przenoszony drogą płciową. DNA tego wirusa wykryto w komórkach prawie wszystkich przypadkach mięsaka Kaposiego (również tych nie związanych z infekcją HIV) w połowie limfocytów B we krwi chorych z tym mięsakiem oraz w rzadkim chłoniaku B jam surowiczych, który występuje u nosicieli HIV. KSHV koduje białka homologiczne do białek człowieka promujących proliferację komórek m.in. IL-6, bcl-2, cyklinę D, receptor chemokin związany z białkiem G (który wiąże się z IL-8, która z kolei stymuluje angiogenezę). Również komórki mięsaka Kaposiego produkują szereg cytokin (m.in. TNF-a, IL-6), które działają auto- i parakrynnie pobudzając rozrost komórek mięsaka. Nie wiadomo dokładnie co pobudza komórki mięsaka do wydzielania cytokin i czynników wzrostu. Jednym z czynników mogą być zakażone HIV limfocyty CD4+, które wydzielają pewne białka wiążące się z integrynami powierzchni komórek mięsaka co pobudza je do wydzielania angiogennych cytokin. Źródłem tych mediatorów mogą też być zakażone KSHV limfocyty B naciekające mięsaka. Podsumowując, źródłem cytokin pobudzających mezenchymalne komórki mięsaka do rozrostu i tworzenia naczyń są najprawdopodobniej: mezenchymalne komórki zakażone przez KSHV, limfocyty B zakażone przez KSHV oraz limfocyty T-CD4+ zakażone przez HIV. Jednak zakażenie HIV nie jest niezbędne gdyż mięsaki Kaposiego powstają u osób nie zakażonych tym wirusem (różnią się one przebiegiem klinicznym od mięsaków Kaposiego u nosicieli HIV).

Wirusy onkogenne RNA. Wirusy onkogenne RNA należą do retrovirusów. Genom tych wirusów ulega przepisaniu na dwuniciowy DNA i w tej postaci zostaje wbudowany do genomu zakażonej komórki. Genom retrowirusa w postaci DNA nazywamy prowirusem. Wbudowany do DNA komórki replikuje się razem z nim. Wśród wirusów onkogennych wyróżniamy trzy grupy: przewlekle transformujące retrowirusy (wywołują głównie chłoniaki i białaczki u zwierząt po miesiącach a nawet latach), ostro transformujące retrowirusy (wywołują transformację nowotworową in vitro oraz nowotwory u zwierząt, głównie mięsaki, chłoniaki i białaczki w ciągu kilku dni od zakażenia za pomocą v-onc). Do swojego namnażania wymagają udziału wirusa pomocniczego. Do trzeciej grupy zaliczamy retrowirusy transaktywujące. Należy tu jedyny retrowirus człowieka, który najprawdopodobniej odgrywa rolę w patogenezie nowotworu złośliwego człowieka. Jest to wirus ludzkiej białaczki z komórek T typu I (HTLV-1 – ang. Human T-cell Leukemia /lymphoma Virus type 1). Uważa się, że HTLV-1 ma związek z białaczką lub chłoniakiem z komórek T, które występują endemicznie w pewnych rejonach Japonii a wyjątkowo sporadycznie w innych rejonach świata. Do zakażenia człowieka dochodzi przez kontakt seksualny, z mlekiem matki lub kontakt z krwią osoby chorej. Po okresie utajenia obejmującym ok. 20 – 30 lat u ok. 1% zakażonych osób rozwija się białaczka. HTLV-1 wykazuje powinowactwo do CD 4+ limfocytów T. Nie wbudowuje się on w pobliże, żadnego znanego protoonkogenu ani nie posiada onkogenów wirusowych. W transformacji nowotworowej zakażonych limfocytów CD 4+  odgrywa prawdopodobnie rolę gen tax (który stwierdza się w HTLV-1 w dodatku do typowych genów retrowirusów takich jak gag, env, pol) transaktywując inne geny m.in. geny kodujące pewne czynniki wzrostu i cytokiny np. IL-2 i jej receptor. Prowadzi to na drodze autokrynnej stymulacji do nadmiernej (poliklonalnej) proliferacji zakażonych limfocytów CD 4+. W miarę jak w proliferujących limfocytach akumulują się dodatkowe mutacje dochodzi do pełnej transformacji nowotworowej i wyodrębnienia się monoklonalnej populacji limfocytów T (uniezależnionej od IL-2).

Do retrowirusów transaktywujących należą też  wirusy HIV-1 i HIV-2, które chociaż same nie są wirusami onkogennymi mogą transaktywować wirusa Epsteina–Barr (związek z chłoniakami z komórek B) lub wirusa HPV (związek z rakiem szyjki macicy). Zakażone przez te wirusy limfocyty CD 4+ oraz makrofagi mogą uwalniać cytokiny i czynniki wzrostu, które mogą oddziaływać na komórki prekursorowe mięsaka Kaposiego.

Helicobacter pylori

Uważa się, że zakażenie bakterią H. pylori może mieć związek z występowaniem chłoniaka żołądka z komórek B i w mniejszym stopniu raka żołądka. Prawdopodobnie zakażenie H. pylori prowadzi najpierw do poliklonalnego a następnie monoklonalnego rozrostu limfocytów B (ale zależnych od limfocytów T). Gdy infekcja H. pylori zostanie wyleczona, ustaje aktywacja limfocytów T i razem z nią rozrost zależnych od nich limfocytów B – chłoniak ulega regresji. Jeżeli w wyniku dodatkowych mutacji proliferujące limfocyty B uniezależnią się od limfocytów T wtedy dochodzi do rozwoju chłoniaka, który nie ulegnie regresji po wyleczeniu zakażenia H. pylori.  Wykazano zwiększony indeks proliferacyjny komórek nabłonka błony śluzowej żołądka zakażonego H. pylori co sugeruje, że zakażenie to mogłoby spełniać funkcję promotora, wiodąc do raka pośrednio poprzez wywołanie zapalenia (a z czasem zapalenia zanikowego, metaplazji jelitowej i raka). Są jednak rejony świata o znacznym rozprzestrzenieniu infekcji H. Pylori bez zwiększenia zapadalności na raka żołądka. Sprawa nadal więc nie jest w pełni wyjaśniona.

Odwiedzający wpisali takie problemy: