Leki wpływające na czynność układu przywspółczulnego

Budowa anatomiczna części przywspółczulnej AUN. Autonomiczny układ nerwowy dzieli się na część przywspółczulną i przywspółczulną.

Czynność neuronów autonomicznych

Czynność neuronów autonomicznych

Niektóre narządy w normalnych warunkach, pozostają w większym stopniu pod wpływem jednego układu np. w układzie krążenia główną rolę odgrywa układ współczulny, a w przewodzie pokarmowym przywspółczulny.

Znaczna część leków działających na układ autonomiczny to związki działające na synapsy znajdujące się w narządach. Ponieważ w tych synapsach układ przywspółczulny ma inną substancję przekaźnikową niż układ współczulny leki działają tylko na jeden z tych układów. Dlatego dzielimy leki układu wegetatywnego na leki układu przywspółczulnego (filogenetycznie starszego) i leki układu współczulnego.

Receptory muskarynowe m

• M1 – OUN, tk. obwodowe unerwione przez n. pozazwojowe, kom. okładzinowe
• M2 – m. sercowy, zak. presynaptyczne neuronów w OUN i na obwodzie
• M3 – gruczoły wydzielnicze, m. gładkie narządów wewnętrznych i naczyń.
• M4 i M5 – niektóre struktury OUN•

Pobudzenie receptorów M1, M3, M5 zwiększa stężenie Ca2+ wewnątrz komórki = pobudzenie czynności komórek, skurcz m. gł., nasilenie wydzielania gruczołów. Pobudzenie receptorów M2 i M4 hamuje aktywność kanałów Ca2+ = działanie inotropowe (-) i chronotropowe (-).

• Agonista naturalny – Acetylocholina
• Agonista zewnętrzny – Muskaryna
• Antagonista – Atropina
• Wybiórczy antagonista dla M1- Pirenzepina, dla M2 – Tripitramina, dla M3 – Darifenacyna

Mechanizm działania inhibitorów acetylocholinesterazy

1. Głównym punktem uchwytu działania inhibitorów w praktyce jest płytka ruchowa ale leki działają też na inne receptory cholinergiczne co jest przyczyną działań niepożądanych łącznie z działaniem ośrodkowym
2. Przedawkowanie inhibitorów może doprowadzić do bloku transmisji w płytce z powodu depolaryzacji miocytów= stan przełomu cholinergicznego czasem trudnego do odróżnienia od przełomu miastenicznego.
3. pośrednie pobudzenie wszystkich receptorów cholinergicznych M i N
   1. poprzez blokadę enzymu rozkładającego Ach
   2. odwracalne wiążą się z EACh i rozkładane są przez nią po ok. godzinie. Potem powrót aktywności Each.

Receptory nikotynowe n

Leki parasympatykomimetyczne Cholinomimetyki

Leki pobudzające r. M to parasympatykomimetyki – wywołują pobudzenie ukł. przywspółczulnego.

Reprezentacja cholinergicznych receptorów pozazwojowych m i efekt ich pobudzenia

Nieodwracalne inhibitory acetylocholinesterazy (środki trujące BST)

– Związki fosforoorganiczne

OBJAWY DZIAŁANIA

Gwałtowne pobudzenie ukł. parasympatycznego – receptorów M i N. Początkowo miejscowe – w miejscu kontaktu zaczerwienienie i pocenie skóry, j.ustna – ślinienie, p.pok – wymioty, biegunka. Następnie uogólnione:

• zwężenie źrenic
• łzawienie, ślinienie, pocenie się
• nasilenie perystaltyki jelit
• znaczny spadek rr, hr,
• drżenia mięśniowe, wzrost napięcia mięśni
• pobudzenie oun – lęk, niepokój, drgawki
• najważniejsze : wpływ na oddychanie
• skurcz oskrzeli – duszność,
• wzrost wydzielania gruczołów
• nadmierna depolaryzacja z porażeniem mięśni oddechowych
• hamowanie ośrodka oddechowego
• zgon z powodu niewydolności oddechowej

Są to silne inhibitory EACh – ich działania nie znoszą parasympatykolityki. Mają silne działanie toksyczne! Należą do nich estry kwasu ortofosforowego tworzące trwałe kompleksy z hydrolazą Ach – EACh w organizmie. Pestycydy – SYSTOX, METYSYSTOX, WOFATOX, EKATIN-25, INTERATION, AZOFOS, SADOFOS, DIPTEREX, FOSCHLOR, BIADAFUM. Insektycydy – karbaryl, propoksus, profam, chlorprofam. Gazy bojowe – SARIN, SOMAN, TABUN. Wszystkie zw. Fosforoorganiczne mogą przenikać do organizmu przez skórę!A także przez przewód pokarmowy i drogami oddechowymi. W dgn oznacza się aktywność EACh w surowicy.

Leczenie zatruć nieodwracalnymi inhibitorami acetylocholinesterazy

1. Usunięcie trucizny- woda
2. LECZENIE PRZECIWDRGAWKOWE – diazepam i.V. 5 –10 mg, (ew. Bromek suksametonium 10 –50 mg i.V.)
3. Atropina podawana wielokrotnie aż do wystąpienia objawów atropinizacji – mydrasis w dawkach nawet do 50 – 100 – 200 mg/dobę
   • • Blokując receptory M znosi skurcz i nadmierne wydzielanie w oskrzelach,spadki RR i HR oraz nadmierną perystaltykę
   • • Nie znosi porażeń mięśni i drgawek !
4. Wspomaganie oddychania – drożność DO, sztuczne oddychanie, tlen
5. REAKTYWATORY each – oksymy / PRALIDOKSYM, OBIDOKSYM – pierwsze kilka godzin zanim kompleks inhibitora z ach nie zestarzeje się
6. Postępowanie toksykologiczne
7. Powikłania – 2 faza zatrucia: okresowe porażenia związane z demielinizacją

Odwracalne inhibitory acetylocholinesterazy

• fizostygmina
• neostygmina
• pirydostygmina
• distygmina
• ambenonium
• edrofonium
• takryna
• donepezil
• galantamina
• riwastigmina

PIRYDOSTYGMINA– M, N. działanie dłuższe lecz słabsze od neostygminy,mniej SE max. skuteczny i bezp. Wskazania: MG, atonia poop. Podawana p.o. Działa wolniej i dłużej niż neostygmina. Wykazuje mniej niepożądanych w obrębie przewodu pokarmowego. Może być stosowana profilaktycznie przed spodziewanym atakiem z użyciem gazów bojowych w celu zapobieżenia nieodwracalnemu związaniu EAch przez gaz. Neostygmina i pirydostygmina mają większy wpływ na przekaźnictwo nerwowo-mięśniowe niż na układ wegetatywny.

DISTYGMINA – Wykazuje działanie podobne do neostygminy, ale działa dłużej. Maksymalne działanie distygminy uzyskuje się ok. 8–9 h po podaniu. Utrzymuje się ono przez ok. 24 h. Stosuje się w pooperacyjnej atonii jelit i pęcherza moczowego oraz jako lek wspomagający w leczeniu objawowym MG oraz w chorobie Hirschprunga.

AMBENONIUM – działanie silniejsze i dłuższe od neostygminy, stosowana p.o. w MG, też w atonii. Wykazuje działanie podobne jak neostygmina, ale 6 – 10 – krotnie od niej silniejsze. Jednocześnie w porównaniu z neostygminą chlorek ambenonium wykazuje mniej działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego. Działanie utrzymuje się przez ok. 5–6 h. Szczyt działania występuje 3–4 h po podaniu leku. Wskazania: Leczenie objawowe MG; pooperacyjna atonia jelit i pęcherza moczowego.

DEMEKARIUM – stosowana w postaci kropel w okulistyce

EDROFONIUM– podawany i.v. Bardzo krótki i szybki czas działania, 5-15 minut. Stosowany w celach diagnostycznych – poprawa siły skurczu w MG. W leczeniu napadowego częstoskurczu nadkomorowego – ACh.

FIZOSTYGMINA– działanie dość słabe, krótkie 0.5 – 2 godz. Penetruje do OUN = niekorzystny blok EACh. Jest to alkaloid występujący w nasionach bobu kalabarskiego. Stosowana jako lek zwężający źrenicę i obniżający ciśnienie śródgałkowe, dospojówkowo. Używana również w przypadkach zatruć cholinolitykami ze względu na penetrację do OUN, stosowana sc, im, iv. Inne wskazania – MG, atonia pęcherz i jelit.

NEOSTYGMINA – lek syntetyczny , działanie utrzymuje się przez 2,5–4 h. Nie penetruje do OUN = działa tylko obwodowo. Bezpośrednio działa na płytkę ruchową, ale daje też efekty muskarynowe. WSKAZANIA: MIASTHENIA GRAVIS, JASKRA – zwężenie źrenicy, ATONIA POOPERACYJNA – dróg moczowych, przewodu pokarmowego, ZATRUCIE ATROPINĄ, PRZEDŁUŻAJĄCE SIĘ DZIAŁANIE ZWIĄZKÓW KURARYNOWYCH – odwrócenie działania leków zwiotczajacych mięśnie poprzecznie prążkowane (blok typu niedepolaryzacyjnego).
W miastenii leki te podawane są w celu ułatwienia przekaźnictwa nerwowo-mięśniowego. Blokują rozkład EACh i tym samym zwiększają jej poziom w płytce ruchowej.Płytka jest głównym punktem uchwytu działania leków, ale wywierają one też wpływ na autonomiczne (przywspółczulne) synapsy cholinergiczne, co jest powodem wielu działań niepożądanych.Efekty muskarynowe to:

• potliwość, ślinotok, łzawienie,biegunka, nudności i bolesne skurcze jelit, nietrzymanie moczu i stolca, bradykardia, spadek ciśnienia krwi, zwężenie źrenic. Można je znosić za pomocą atropiny ale na dłuższą metę jest to szkodliwe – toksyczność.Doraźnie 0.4-0.8 mg po lub i zmniejsza objawy.
• przedawkowanie może doprowadzić do bloku transmisji nerwowo-mięśniowej w wyniku depolaryzacji błon komórek mięśniowych = stan przełomu cholinergicznego (trudny do odróżnienia od przełomu miastenicznego)
• Neostygmina POLSTIGMINUM•neostigmine
• myotonicum, parasympathicomimeticum

Choroba Alzheimera

Deficyty funkcji neuronów cholinergicznych w OUN. Leczenie ukierunkowane jest na zwiększenie ośrodkowej aktywności cholinergicznej. Wykorzystywane są do tego inhibitory Each.

• TAKRYNA – hepatotoksyczność
• DONEPEZIL
• RIWASTIGMINA
• GALANTAMINA

Stosowanie iAChE należy rozpocząć jak najszybciej po postawieniu rozpoznania – we wczesnym i średniozaawansowanym stadium ChA. Leki te przedłużają bowiem okres samodzielnego i względnie samodzielnego funkcjonowania chorego.

Przytaczam: Leczenie choroby alzheimera czy wszystkie inhibitory cholinesterazy są takie same?

Ważne, aby wszyscy zrozumieli, że nierozsądna jest opinia, jakoby wszystkie inhibitory cholinesterazy były takie same… leki te są bardzo różne” (Prof. Kenneth Davis, Mount Sinai School of Medicine, New York, USA) :

Pojawienie się inhibitorów cholinesterazy jako nowej grupy leków stosowanych w leczeniu choroby Alzheimera było ogromnym przełomem w postępowaniu terapeutycznym w tej chorobie. Pierwszym inhibitorem cholinesterazy wprowadzonym na rynek była takryna. Lek ten nie spełnił jednak pokładanych w nim nadziei ze względu na niezadowalający profil bezpieczeństwa. Niezależnie od tego niepowodzenia takryna zademonstrowała spektakularną, nie obserwowaną dotąd skuteczność, która była spójna z akceptowaną przez świat naukowy teorią cholinergiczną leżącą u podłoża zaburzeń poznawczych i innych objawów występujących w przebiegu choroby Alzheimera. To spowodowało dalszy rozwój badań nad innymi przedstawicielami tej klasy terapeutycznej. Badania te zaowocowały wprowadzeniem na rynek donepezilu, riwastygminy i galantaminy.

Badania kliniczne z donepezilem i riwastygminą potwierdziły zarówno skuteczność obu leków w hamowaniu postępu objawów choroby Alzheimera, jak i korzystny profil bezpieczeństwa, pozbawiony poważnych działań niepożądanych obserwowanych w przypadku takryny. (1,2,3,4) Podobne informacje pojawiają się w prasie medycznej na temat galantaminy.
Czy oznacza to jednak, że wszystkie inhibitory cholinesterazy nowej generacji są takie same? Aby odpowiedzieć sobie na to pytanie należy przyjrzeć się przedstawicielom tej grupy leków pod względem cech farmakodynamicznych, farmakokinetycznych oraz efektu klinicznego obserwowanego przy stosowaniu dawek terapeutycznych.

Mechanizm działania wszystkich leków z tej grupy terapeutycznej polega na hamowaniu cholinesterazy. Z tego punktu widzenia leki te można podzielić na inhibitory odwracalne (takryna, donepezil, galantamina), inhibitory pseudonieodwracalne (riwastygmina, fizostygmina) oraz nieodwracalne (metrifonat). (5) Galantamina i donepezil hamują wybiórczo acetylocholinesterazę (AChE), podczas gdy riwastygmina, a także fizostygmina, takryna i metrifonat hamują również butyrylocholinesterazę (BuChE) (Ryc.1). (5)

BuChE ma podobną budowę do AChE, i w OUN produkowana jest przez komórki gleju.

Hamowanie butyrylocholinesterazy może mieć duże znaczenie kliniczne, ponieważ w mózgu osoby chorującej na chorobę Alzheimera, w miarę postępu choroby, obniża się poziom AChE i relatywnie wzrasta stężenie BuChE. (6,7) Uważa się, że za regulację poziomu acetylocholiny w mózgu u osób chorych na chorobę Alzheimera odpowiadają: acetylocholinesteraza (AChE) oraz butyrylocholinesteraza (BuChE). (8,9) (Ryc. 2)

Rozpatrując mechanizm działania leków cholinergicznych szczególną uwagę przywiązuje się do selektywności działania. Zarówno donepezil, jak i riwastygmina są selektywne w stosunku do OUN, jednak w przypadku riwastygminy selektywność ośrodkowa dotyczy szczególnie kory i hipokampa – czyli obszaru szczególnie dotkniętego procesem zwyrodnieniowym w przebiegu choroby Alzheimera. (5) Wybiórcze powinowactwo riwastygminy do odpowiednich struktur OUN związane jest z jej selektywnym wiązaniem formy G1 AChE, przeważającej w szczególnie dotkniętych procesem alzheimerowskim obszarach mózgu. Riwastygmina jest jedynym inhibitorem cholinesterazy wybiórczo hamującym postać G1 AChE. (5) Zjawisko to odpowiada za wybiórcze działanie na poszczególne okolice mózgu, jak również za brak działań niepożądanych w postaci kurczów mięśniowych. (5) 6% pacjentów uczestniczących w badaniach III fazy donepezilu zgłaszało występowanie kurczów mięśniowych (10), nie obserwowano ich natomiast w badaniach klinicznych z riwastygminą. (11) Zatem z punktu widzenia mechanizmu działania można powiedzieć, że inhibitory cholinesterazy różnią się właściwościami farmakodynamicznymi. W świetle najnowszych badań niezwykle interesująca jest zdolność riwastygminy do hamowania obu cholinesteraz – zarówno AChE jak i BuChE. Cecha ta wydaje się leżeć u podłoża innych, charakterystycznych właściwości klinicznych. Uważa się, że korzystny wpływ riwastygminy na funkcje poznawcze związany jest z jej zdolnością do utrzymywania poziomu acetylocholiny w korze i hipokampie poprzez podwójną blokadę acetylocholinesterazy i butyrylocholinesterazy – enzymów odpowiedzialnych za rozkład tego neuroprzekażnika. Różnica w porównaniu z placebo sięgająca prawie 5 punktów w skali ADAS-Cog opisana dla riwastygminy (2) obrazuje największy efekt leczenia obserwowany w kontrolowanych badaniach dotyczących aktualnie dostępnych inhibitorów cholinesteraz. (18)(Ryc. 3)

Dowodem na istotność kliniczną mechanizmu podwójnego hamowania riwastygminy mogą być wyniki badania, w którym lek włączano u 382 pacjentów z chorobą Alzheimera, którzy poprzednio byli leczeni donepezilem (5-10 mg/dobę) i u których lek ten zastąpiono riwastygminą ze względu na brak skuteczności (79,6%) lub nietolerancję poprzedniej kuracji. Po 26 tygodniach 56,2% pacjentów zareagowało na leczenie riwastygminą. U 30% spośród nich poziom funkcjonowania nie zmienił się w stosunku do stanu początkowego, podczas gdy u 26,1% stwierdzono poprawę w skali Clinicians’ Global Impression of Change CGIC. Po 26 tygodniach u pacjentów, którzy wg CGIC zareagowali na leczenie zaobserwowano także poprawę funkcji poznawczych (poprawił się średni wynik MMSE o 0,9 punktu w stosunku do stanu początkowego p<0,0001). (17)

Aktywność butyrylocholinesterazy w miarę postępu choroby wzrasta, szczególnie w obszarach najbardziej dotkniętych w chorobie Alzheimera. Uważa się, że może ona brać udział w przekształcaniu rozsianych cząstek ß amyloidu w patologiczne zbite złogi odpowiedzialne za degenerację tkanki nerwowej i kliniczne objawy otępienia. Szczególne powinowactwo riwastygminy do butyrylocholinesterazy może zatem wpływać na spowolnienie naturalnej progresji choroby w dłuższym okresie. Kontynuacja leczenia riwastygminą w dawce 6-12 mg/dobę przez okres 2 lat zaowocowała utrzymywaniem się istotnej różnicy w zakresie funkcji poznawczych w grupie leczonej w porównaniu z ekstrapolacją efektu placebo. (19) (Ryc. 4)

Leki z grupy inhibitorów cholinesterazy różnią się między sobą również właściwościami farmakokinetycznymi. Okres półtrwania donepezilu, wynoszący ponad 70 godzin, pozwala na stosunkowo wygodne podawanie leku w postaci jednorazowej dawki dobowej. (10) Długi okres półtrwania może jednak stwarzać zagrożenie w przypadku konieczności poddania pacjenta operacji wymagającej znieczulenia ogólnego, z uwagi na nasilanie działania środków zwiotczających. Okres półtrwania riwastygminy wynosi ok. 2 godzin, co wymaga dwukrotnego podawania leku w ciągu doby, ale wiąże się również z szybkim czasem eliminacji z ustroju. (11) Istotną cechą rozpatrywaną w trakcie analizy właściwości farmakokinetycznych jest metabolizm leku. Zarówno donepezil jak i galantamina są metabolizowane przez układ enzymatyczny cytochromu P450 (10,12), natomiast riwastygmina jest rozkładana w szczelinie synaptycznej przez enzymy docelowe – cholinesterazy, a jej nieaktywny metabolit jest wydalany przez nerki z pominięciem układu enzymów wątrobowych. Jest to w przypadku riwastygminy niewątpliwą i unikalną w tej grupie terapeutycznej zaletą ze względu na brak potencjalnych interakcji z innymi lekami, które bardzo często przyjmowane są przez pacjentów z chorobą Alzheimera (11).

Skuteczność inhibitorów cholinesterazy badano w kontrolowanych placebo badaniach klinicznych. Nie przeprowadzono dotąd badań porównawczych, które odpowiedziałyby na pytanie, który z leków charakteryzuje się najwyższą skutecznością i najlepszą tolerancją. Wiadomo jednak, że w ocenie skuteczności wszystkich tych leków w aspekcie funkcji poznawczych stosowano w badaniach standaryzowane narzędzie jakim jest skala ADAS- Cog (Alzheimer Disease Assesment Scale – Cognitive Subscale). Jedną z miar skuteczności leku w zakresie jego zdolności do zachowania funkcji poznawczych jest różnica między grupą przyjmującą lek i grupą otrzymującą placebo przeciętnie po 6-miesięcznym okresie leczenia. Opisywana różnica punktów na korzyść badanych leków między grupami badanymi po 6 miesiącach leczenia wynosiła:

• 4,9 punktu w przypadku riwastygminy (2),
• 3,1 w badaniach z donepezilem (4),
• 3,6 w przypadku galantaminy (13).

Najwyższa różnica zanotowana w badaniach z riwastygminą jest zapewne rezultatem wysokiej selektywności leku w stosunku do specyficznych obszarów OUN jak i mechanizmu hamowania obu cholinesteraz.

Z punktu widzenia pacjenta, a przede wszystkim jego opiekuna, od leków stosowanych w terapii otępienia oczekuje się nie tylko skuteczności w zakresie funkcji poznawczych, ale
również poprawy lub zachowania zdolności do wykonywania codziennych czynności, a także korzystnego wpływu na inne objawy zaburzeń psychopatologicznych występujących w przebiegu choroby, takich jak objawy psychotyczne, głównie pod po stacią zaburzeń identyfikacji, a także zaburzenia afektywne. W badaniach klinicznych z riwastygminą oceniano efekt kliniczny leczenia w szerokim zakresie – stosując skale oceniające zdolność do wykonywania codziennych czynności (Progressive Deterioration Scale, PDS) (1,2) oraz przeprowadzając badania oceniające skuteczność leku w zakresie opanowania zaburzeń psychopatologicznych takich jak urojenia, omamy, niektóre objawy afektywne np. lęk, depresja, euforia, zaburzenia czynności ruchowych, odhamowanie, pobudzenie i agresja. Skuteczność leku w kontrolowaniu tych objawów badano w grupie przebywających w domach opieki pacjentów z chorobą Alzheimera (próba otwarta) (14), a w innym badaniu w grupie chorych z otępieniem z rozsianymi ciałami Lewy’ego (badanie kontrolowane placebo). Miarą skuteczności leku była zmiana w skali NPI (Neuropsychiatric Inventory), a także możliwość ograniczenia stosowania neuroleptyków i anksjolityków. (15) W obu badaniach stwierdzono korzystny wpływ leczenia na wyżej opisane zaburzenia. Badanie skuteczności w zakresie kontroli zaburzeń zachowania u pacjentów przebywających w domach opieki przeprowadzono również w przypadku donepezilu, niemniej jednak wyniki tego badania (kontrolowanego placebo) nie wykazały korzystnego działania leku w tym zakresie (16). Różnoośrodkowe dane odnoszące się do działania leków na poszczególne zespoły objawów potwierdzają fakt, że o korzystnym wpływie na różne funkcje psychiczne można mówić jedynie na podstawie badań, w których oceniano poszczególne funkcje przy pomocy odpowiednich, specyficznych narzędzi, a dowody skuteczności leków prokognitywnych w zakresie czynności poznawczych nie oznaczają automatycznie podobnej skuteczności w kontroli objawów psychopatologicznych i zachowania występujących w przebiegu otępienia.

Przedstawiona powyżej analiza mechanizmu działania, właściwości farmakokinetycznych oraz działania klinicznego inhibitorów cholinesterazy jest próbą odpowiedzi na pytanie postawione w tytule artykułu i na pewno nie wyczerpuje wszystkich zagadnień związanych z właściwościami poszczególnych leków. Dalsze badania kliniczne, w tym szczególnie badania porównawcze z pewnością dostarczą kolejnych argumentów przemawiających za tym, że inhibitory cholinesterazy nie są takie same i że można dla naszych pacjentów wybrać lek charakteryzujący się najkorzystniejszym zespołem cech farmakologicznych i klinicznych.

Hamowanie butyrylocholinesterazy może mieć duże znaczenie kliniczne, ponieważ w mózgu osoby chorującej na chorobę Alzheimera, w miarę postępu choroby, obniża się poziom AChE i relatywnie wzrasta stężenie BuChE. (6,7) Uważa się, że za regulację poziomu acetylocholiny w mózgu u osób chorych na chorobę Alzheimera odpowiadają: acetylocholinesteraza (AChE) oraz butyrylocholinesteraza (BuChE). Rozpatrując mechanizm działania leków cholinergicznych szczególną uwagę przywiązuje się do selektywności działania.
Zarówno donepezil, jak i riwastygmina są selektywne w stosunku do OUN, jednak w przypadku riwastygminy selektywność ośrodkowa dotyczy szczególnie kory i hipokampa – czyli obszaru szczególnie dotkniętego procesem zwyrodnieniowym w przebiegu choroby Alzheimera. Wybiórcze powinowactwo riwastygminy do odpowiednich struktur OUN związane jest z jej selektywnym wiązaniem formy G1 AChE, przeważającej w szczególnie dotkniętych procesem alzheimerowskim obszarach mózgu. Riwastygmina jest jedynym inhibitorem cholinesterazy wybiórczo hamującym postać G1 AChE. Zjawisko to odpowiada za wybiórcze działanie na poszczególne okolice mózgu, jak również za brak działań niepożądanych w postaci kurczów mięśniowych. W świetle najnowszych badań niezwykle interesująca jest zdolność riwastygminy do hamowania obu cholinesteraz – zarówno AChE jak i BuChE. Cecha ta wydaje się leżeć u podłoża innych, charakterystycznych właściwości klinicznych. Uważa się, że korzystny wpływ riwastygminy na funkcje poznawcze związany jest z jej zdolnością do utrzymywania poziomu acetylocholiny w korze i hipokampie poprzez podwójną blokadę acetylocholinesterazy i butyrylocholinesterazy – enzymów odpowiedzialnych za rozkład tego neuroprzekażnika.
Aktywność butyrylocholinesterazy w miarę postępu choroby wzrasta, szczególnie w obszarach najbardziej dotkniętych w chorobie Alzheimera. Uważa się, że może ona brać udział w przekształcaniu rozsianych cząstek ß amyloidu w patologiczne zbite złogi odpowiedzialne za degenerację tkanki nerwowej i kliniczne objawy otępienia. Szczególne powinowactwo riwastygminy do butyrylocholinesterazy może zatem wpływać na spowolnienie naturalnej progresji choroby w dłuższym okresie.

Okres półtrwania riwastygminy wynosi ok. 2 godzin, co wymaga dwukrotnego podawania leku w ciągu doby, ale wiąże się również z szybkim czasem eliminacji z ustroju.
Istotną cechą rozpatrywaną w trakcie analizy właściwości farmakokinetycznych jest metabolizm leku. Zarówno donepezil jak i galantamina są metabolizowane przez układ enzymatyczny cytochromu P450 (10,12), natomiast riwastygmina jest rozkładana w szczelinie synaptycznej przez enzymy docelowe – cholinesterazy, a jej nieaktywny metabolit jest wydalany przez nerki z pominięciem układu enzymów wątrobowych.

1. Selektywność działania. Zarówno donepezil, jak i riwastygmina są selektywne w stosunku do OUN, jednak w przypadku riwastygminy selektywność ośrodkowa dotyczy szczególnie kory i hipokampa – czyli obszaru szczególnie dotkniętego procesem zwyrodnieniowym w przebiegu choroby Alzheimera. Wybiórcze powinowactwo riwastygminy do odpowiednich struktur OUN związane jest z jej selektywnym wiązaniem formy G1 AChE, przeważającej w szczególnie dotkniętych procesem alzheimerowskim obszarach mózgu. Zjawisko to odpowiada za wybiórcze działanie na poszczególne okolice mózgu, jak również za brak działań niepożądanych w postaci kurczów mięśniowych.
2. Zdolność do hamowania obu cholinesteraz – AChE i BuChE.
3. Działanie cytoprotekcyjne. Aktywność butyrylocholinesterazy w miarę postępu choroby wzrasta, szczególnie w obszarach najbardziej dotkniętych w chorobie Alzheimera. Uważa się, że może ona brać udział w przekształcaniu rozsianych cząstek ß amyloidu w patologiczne zbite złogi odpowiedzialne za degenerację tkanki nerwowej i kliniczne objawy otępienia. Szczególne powinowactwo riwastygminy do butyrylocholinesterazy może zatem wpływać na spowolnienie naturalnej progresji choroby w dłuższym okresie.
   Uważa się, że butyrylocholinesteraza może brać udział w przekształcaniu rozsianych cząstek ß amyloidu w patologiczne zbite złogi odpowiedzialne za degenerację tkanki nerwowej i kliniczne objawy otępienia. Szczególne powinowactwo riwastygminy do butyrylocholinesterazy może zatem wpływać na spowolnienie naturalnej progresji choroby w dłuższym okresie.
4. Szybki czas eliminacji. Okres półtrwania riwastygminy wynosi ok. 2 godzin, co wymaga dwukrotnego podawania leku w ciągu doby, ale wiąże się również z szybkim czasem eliminacji z ustroju.
5. Metabolizm. Zarówno donepezil jak i galantamina są metabolizowane przez układ enzymatyczny cytochromu P450 , natomiast riwastygmina jest rozkładana w szczelinie synaptycznej przez enzymy docelowe – cholinesterazy, a jej nieaktywny metabolit jest wydalany przez nerki z pominięciem układu enzymów wątrobowych.

Przeciwwskazania

• mechaniczne zatrzymanie moczu i perystaltyki jelitowej, niedrożność dróg żółciowych, stany skurczowe w obrębie przewodu pokarmowego
• astma oskrzelowa, POChP
• choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy
• choroba Parkinsona, nadczynność tarczycy, padaczka
• zaburzenia przewodzenia sercowego, bradykardia, wagotonia, zawał m. sercowego, hipotonia, choroba Addisona
• III trymestr ciąży

Działania uboczne

• Biegunka, nudności, wymioty, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, ból brzucha, niestrawność, jadłowstręt
• Drżenie, kurcze mięśniowe,
• Bezsenność, zmęczenie, bóle i zawroty głowy, objawy przeziębienia, senność, zmniejszenie masy ciała, dezorientacja, upadki i obrażenia,
• Rzadko bradykardia, blok zatokowo-przedsionkowy, blok przedsionkowo-komorowy, zasłabnięcie.
• Przedawkowanie może prowadzić do przełomu cholinergicznego charakteryzującego się nudnościami, wymiotami, ślinotokiem, nasilonymi potami, bradykardią, spadkiem ciśnienia tętniczego, zaburzeniami oddychania, zapaścią i drgawkami. bezwiedna defekacja i oddawanie moczu, zwężenie źrenic, Antidotum: siarczan atropiny i.v.

Czytaj następny artykuł: Cholinomimetyki bezpośrednie

Odwiedzający wpisali takie problemy: