Mechanizmy odporności

Odporność przeciwzakaźna przeciwbakteryjna i przeciwwirusowa.Przeciwzakaźne mechanizmy obronne organizmu można podzielić na swoiste oraz nieswoiste.

Mechanizmy nieswoiste odgrywają ważną rolę w  początkowej obronie gospodarza przed zakażeniem. W ich skład wchodzą mechanizmy miejscowe oraz układowe. Do mechanizmów miejscowych należą:

• fizyczna integralność skóry i błony śluzowej,
• lizozym we łzach, ślinie, pocie i innych wydzielinach,
• kwaśność soku żołądkowego,
• przepływ wydzieliny błon śluzowych układu oddechowego,
• pasaż jelitowy,
• przepływ moczu.

Na mechanizmy układowe składają się: gorączka, interferony, fagocytoza oraz komórki NK.

• Drobnoustroje i ich produkty aktywują makrofagi, które wydzielają przez to cytokiny (IL-1, 6, TNF-?), te z kolei pobudzają ośrodek termoregulacji w podwgórzu, dając gorączkę. Podniesienie temperatury hamuje replikację czynnika zakaźnego.
• Interferony (INF) są wydzielane przez wiele komórek, zwykle w odpowiedzi na zakażenie wirusowe. Dzielą się na 2 typy: typ I (INF-? i ß) jest wydzielany przez większość komórek w odpowiedzi na samo zakażenie i hamuje replikację w zdrowych komórkach otaczających zakażenie, podczas gdy typ II (IFN-?) jest uwalniany przez aktywowane komórki T, sam aktywują makrofagi i komórki NK.
• W fagocytozę są zaangażowane głównie 2 typy komórek, tj. neutrofile (mikrofagi) oraz makrofagi. Proces ten ulega nasileniu pod wpływem opsonin, choć neutrofile są zdolne do pochłaniania także cząstek niezopsonizowanych. Neutrofile posiadają na błonie receptory mannozowe, dzięki czemu rozpoznają i fagocytują organizmu o ścianie komórkowej bogatej w mannozę (np. Candida).
• Naturalne komórki bójcze (NK) eliminują komórki zakażone przez wirusy lub bakterie wewnątrzkomórkowe

Odporność swoistą można podzielić na humoralną oraz komórkową.

Jeśli czynnik zakaźny nie zostanie szybko wyeliminowany przez mechanizmy nieswoiste, następuje jego namnożenie i jest on w końcu pochłaniany przez makrofagi tkankowe w regionalnych tkankach limafatycznych, uruchamiając w ten sposób swoista odpowiedź immunologiczną. Jednym z następstw tego procesu jest synteza swoistych przeciwciał – jako piwosze wydzielane są IgM, a następnie IgG i / lub IgA. Obronna rola przeciwciał ograniczona jest przez czas potrzebny na ich syntezę, począwszy od kontaktu z czynnikiem zakaźnym (około 7 dni). Jeżeli odpowiednie przeciwciała są już obecne w krążeniu (szczepienie, reakcja krzyżowa), to odpowiedź jest natychmiastowa i zakażenie pozostaje w stadium subklinicznym.
Obecność przeciwciał chroni organizm przed zakażeniem za pomocą wielu różnorodnych mechanizmów:

• blokowanie adhezji do komórek błony śluzowej – IgA, podstawowe przeciwciało wydzielin błon śluzowych, zapobiega ich kolonizacji przez blokowanie interakcji pomiędzy cząstkami adhezyjnymi lub powierzchniowymi glikoproteinami drobnoustrojów a ich receptorami na komórkach,
• neutralizacja toksyn – swoiste przeciwciała zapobiegają wiązaniu się toksyn z ich komórkowymi receptorami, tworząc z nimi kompleksy immunologiczne, degradowane przez fagocyty,
• neutralizacja wirusa – wirusy mogą być powstrzymywane przed zakażeniem komórek docelowych przez już obecne przeciwciała, które reagują z glikoproteinami powierzchniowymi, np. wypustkami kapsydu lub glikoproteinami osłonki,
• eliminacja zakażającego drobnoustroju – odbywa się dzięki trzem podstawowym mechanizmom:

1. bezpośredniemu uszkodzeniu ściany komórkowej z udziałem dopełniacza (kompleks MAC) – istotny przeciwko bakteriom Neisseria, i częściowo wirusom, nie działa na pasożyty,
2. ułatwieniu fagocytozy (opsonizacji) – IgG są najbardziej skutecznymi opsoninami, ułatwiającymi fagocytozę w obecności dopełniacza lub jego braku, zaś IgM ułatwiają tylko przez receptor C3b po aktywacji C – skuteczne przeciwko bakteriom, wirusom i grzybom, brak działania na pasożyty,
3. cytotoksyczność zależna od przeciwciał (ADCC) – IgG1, 3 i IgE wiążą czynniki zakaźne lub zainfekowane komórki, ułatwiając ich niszczenie przez komórki posiadające receptor Fc (komórki K – wirusy, eozynofile, pasożyty, z udziałem MBP).

Odporność komórkowa (CMI) – ma na celu eliminację patogenów wewnątrzkomórkowych, które są chronione przed swoistymi przeciwciałami. Może polegać na zabijaniu zakażonych komórek, np. w przypadku zakażeń wirusowych lub na aktywacji mechanizmów bakteriobójczych w komórkach zakażonych, co prawdopodobnie występuje w przypadku zakażeń bakteriami lub jednokomórkowymi pasożytami.

• cytotoksyczność – Cytotoksyczne limfocyty T są głównymi komórkami efektorowymi zaangażowanymi w eliminację komórek zakażonych wirusem. Te ostatnie wykazują ekspresję peptydów wirusowych w połączeniu z MHC, co rozpoznają limfocyty Tc, po czym różnicują się i niszczą zakażone komórki.
• aktywacja makrofagów – W zakażeniach wewnątrzkomórkowych często komórkami najbardziej dotkniętymi są makrofagi. Kiedy limfocyty Th  rozpoznają obce peptydy połączone z MHC-II, ulegają aktywacji i wydzielają IFN-?, aktywujący makrofagi, które zwiększają stężenia proteaz, NO i wolnych rodników. Uogólniona stymulacja reakcji związanych z wewnątrzkomórkowym systemem zabijania jest uważana za mechanizm prowadzący do eliminacji wewnątrzkomórkowych bakterii i pasożytów.

Odporność przeciwwirusowa

Większość zakażeń wirusowych jest nabywanych albo przez wstępne zakażenie śluzówek, albo drogą bezpośredniego wtargnięcia do krwiobiegu. Skóra i wydzieliny błon śluzowych są naturalnymi barierami dla zakażenia wirusowego. Kiedy mechanizmy te zawiodą lub są omijane, wirusy namnażają się we wrotach zakażenia i rozsiewają się w całym organizmie. Ostateczny wynik zakażenia zależy od skuteczności układu immunologicznego, który ogranicza rozsiew lub zapewnia eliminację wirusa po wtargnięciu do tkanki docelowej.

• zakażenia ostre. Wyzdrowienie zależy przede wszystkim od nieodpornościowych mechanizmów obrony, takich jak gorączka i wydzielanie interferonów. Znaczenie odporności humoralnej w ostrym zakażeniu wirusowym jest ograniczone z powodu krótkiego czasu wylęgania – wirus proliferuje we wrotach zakażenia, rozprzestrzenia się drogą krwionośną i zakaża tkankę docelową, zanim w dostatecznych ilościach zostaną zsyntetyzowane przeciwciała neutralizujące.
• Zakażenia przewlekłe. Powrót do zdrowia prawdopodobnie zależy od aktywacji Tc, które są zdolne do rozpoznania i zniszczenia komórek zakażonych wirusem. Przeciwciała nie są skuteczne w zapobieganiu szerzenia się zakażenia od komórki do komórki przez syncytium, a także w niszczeniu zakażonych komórek.

Odporność humoralna

Białko(a) kapsydu (wirusy nagie) i glikoproteiny osłonkowe (wirusy osłonkowe) są immunogenne, co oznacza, iż organizm syntetyzuje przeciwko nim swoiste przeciwciała. W odpowiedź przeciwwirusową zaangażowane są następujące typy przeciwciał:

• neutralizujące – zwykle reagują z antygenami powierzchniowymi, zapobiegają replikacji wirusa i odgrywają ważną rolę ochronną,
• na błonach śluzowych – czynniki zapobiegające zakażeniu u wrót przez blokowanie przyczepiania się wirusa do receptorów komórek śluzówki,
• wiążące dopełniacz – ułatwiają rozpad komórek zakażonych wirusem lub samych osłonek wirusowych z udziałem dopełniacza

Trwałość odporności na większość zakażeń wirusowych zależy od szybkiej syntezy nowych lub aktywacji już
istniejących przeciwciał neutralizujących. Pamięć immunologiczna zostaje zapoczątkowana przez naturalną ekspozycję na wirusa albo przez immunizację. Szczepienia są bardziej skuteczne w przypadku chorób wywoływanych przez antygenowo stabilne wirusy z niewielką ilością serotypów i bez istniejących rezerwuarów zwierzęcych, np.: odra, świnka, ospa wietrzna, ospa, rózyczka, WZW-B, polio.

Odporność komórkowa (CMI)

Głównym mechanizmem obrony wobec określonego zakażenia wirusowego jest eliminacja zakażonych komórek.

Komórki immunologicznie kompetentne to:

• Tc – najważniejsze w procesie niszczenia zakażonych komórek, rozpoznają i zabijają komórki z własnymi MHC zmodyfikowanymi przez peptyd wirusowy,
• Th – pełnią rolę w ułatwianiu ajtywacji, proliferacji i różnicowania Tc,
• cytotoksyczność komórek NK oraz ADCC.

Interakcja wirusa z komórkami immunologicznie kompetentnymi

Ochrona, jaką zapewnia odporność komórkowa, jest skomplikowana, ponieważ same komórki, które w niej pośredniczą, mogą też zostać zakażone. Aktywność limfocytów zaangażowanych w niszczenie komórek zakażonych wirusem może być ponadto znacznie bardziej szkodliwa niż samo zakażenie.

• Układ siateczkowo – śródbłonkowy (RES). Podczas zakażenia wirusowego często dochodzi do zakażenia makrofagów i komórek pokrewnych. W większości przypadków po rozwoju wirusa we wrotach zakażenia dochodzi do replikacji wirusa w RES, następnie zaczyna się wiremia i zakażenie tanki docelowej. Najczęściej zakażenie RES ma charakter przejściowy, ale niektóry wirusy powodują przetrwałe zakażenia
• fagocytów, które stają się stałym źródłem wirusów. Makrofagi i komórki pokrewne mogą być zakażone albo
• w wyniku interakcji wirusa z jego receptorem na błonie makrofaga (HIV) albo przez pochłanianie kompleksów przeciwciało – wirus i ich dysocjację w kwaśnym środowisku endosomu.
• Limfocyty – Zakażenie limfocytów T ma duże znaczenie, gdyż może prowadzić do stanu ich czynnościowej niewydolności. W niektórych przypadkach jest ona następstwem spadku liczby Th  (HIV, LCMV), w innych zaś wirusy powodują zmiany funkcjonalne bez niedoborów ilościowych (HTLV-1, wirus odry). Zakażone komórki mogą też uwalniać rozpuszczalne białka wirusowe lub inne czynniki, tłumiąc odpowiedź.

Patologiczne następstwa przeciwwirusowej odpowiedzi immunologicznej

Odkładanie się kompleksów wirus – przeciwciało zachodzi jeśli wirus lub antygeny wirusowe uzyskują
dostęp do krążenia. Powstałe kompleksy immunologiczne odkładają się w tkankach, gdzie mogą indukować zmiany zapalne. Np. wrodzone zakażenie CMV › odkładanie w nerkach › uszkodzenie; zakażenie lub przewlekłe nosicielstwo HBV › odkładanie w stawach, nerkach, naczyniach skórnych › zapalenie
stawów, KZN, zapalenie naczyń.
Kompleksy wirus – przeciwciało mogą ułatwić zakażenie przez wirusa komórek, które inaczej nie zostałyby dotknięte. Np. wirus – IgG › zakażenie fagocytów, EBV – dimer IgA › zakażenie śluzówki › rak nosogardzieli.
Uszkodzenie tkanek jako następstwo odpowiedzi przeciwwirusowej. Np. zakażenie LCMV jest letalne tylko przy wykształconym układzie odpornościowym; przewlekłe zapalenie wątroby jako efekt cytotoksyczności względem hepatocytów zakażonych HBV, który niekoniecznie wyrządza szkody komórkom.