Miażdżyca

Miażdżyca — to przewlekły proces chorobowy, w którym dochodzi do pogrubienia ściany naczyniowej i utraty jej elastyczności. Proces miażdżycowy rozpoczyna się niemal od urodzenia i postępuje przez całe życie. Przez wiele lat sądzono, iż rozwój miażdżycy związany jest ze starzeniem się organizmu i wynikającą z tego degeneracją ściany naczyń. Obecnie wiadomo jednak, że zmiany miażdżycowe są efektem długotrwałego procesu zapalnego i immunologicznego pojawiającego się w ścianie naczyń w odpowiedzi, na takie czynniki jak: siły ścinające (shear stress) uszkadzające komórki śródbłonka, niedotlenienie, wolne rodniki tlenowe, zmodyfikowane lipoproteiny o małej gęstości (low density lipoprotein, LDL).
Nowoczesne ujęcie patogenetyczne miażdży­cy na pierwszym miejscu stawia proces zapalny, który rozwija się w odpowiedzi na różne czyn­niki stymulujące i prowadzi do uszkodzenia ściany naczynia. Proces zapalny stanowi także kluczowy element pęknięcia i rozpadu blaszki miażdżycowej, co prowadzi do pojawienia się ostrych objawów, takich jak np. zawał mięśnia sercowego czy udar niedokrwienny mózgu.
Kliniczna manifestacja miażdżycy zawie­ra w sobie, takie jednostki chorobowe jak: choroba naczyń wieńcowych (ang. coronary artery disease — CAD), udar niedokrwienny mózgu, tętniaki aorty brzusznej oraz chorobę naczyń obwodowych. Najczęstszą przyczyną zgonów, pogorszenia jakości życia i inwalidz­twa jest choroba naczyń wieńcowych (z za­wałem mięśnia sercowego i nagłym zgonem włącznie) oraz udar mózgu. Nowe spojrzenie na miażdżycę jako chorobę, w której domi­nującym zjawiskiem dotyczącym zarówno jej genezy, progresji i klinicznej manifestacji jest proces zapalny otworzyła szerokie pole do badań naczyniowych. Co więcej, poza trady­cyjnymi, dobrze znanymi czynnikami ryzy­ka miażdżycy jak otyłość, siedzący tryb życia, zaburzenia lipidowe, cukrzyca czy palenie tytoniu, bierze się obecnie pod uwagę nowe i mogące być potencjalnie celem nowoczesne­go leczenia czynniki, takie jak: podwyższone stężenie homocysteiny we krwi (aminokwa­su powstającego z pochodzącej z pożywienia metioniny) oraz czynniki o charakterze infek­cyjnym.

Etapy aterogenezy

U podstaw rozwoju blaszki miażdżycowej leży zainicjowana przez różne czynniki dysfunkcja śródbłonka naczyń (warstwy komórek wyście­lających naczynia krwionośne). Do czynników tych należą: siły ścinające (nacisku) wywierane przez prąd krwi na ścianę naczyniową działające w miejscach rozdwojenia lub zwiększonej krzy­wizny naczyń, krążące monocyty, zwiększona ilość lipoprotein, zwłaszcza lipoprotein o niskiej gęstości (LDL), towarzyszących hipercholestero­lemii, produkty zaawansowanej glikacji obecne u chorych na cukrzycę, czynniki chemiczne uwal­niające się w czasie palenia tytoniu, krążące ami­ny (angiotensyna II, adrenalina, noradrenalina) i być może czynniki infekcyjne. Zaburzenie pra­widłowej funkcji śródbłonka wyraża się zwięk­szoną przepuszczalnością błony plazmatycznej, zmniejszoną syntezą i uwalnianiem tlenku azotu (NO, związku rozszerzającego naczynia), wzmo­żoną ekspresją czynników odpowiedzialnych za przywoływanie komórek zapalnych i wzrostem syntezy białek zwanych adhezynami.
Do naj­wcześniejszych zmian, obserwowanych wkrót­ce po rozpoczęciu proaterogennej diety, należy kumulacja cząsteczek LDL-cholesterolu w ścia­nie naczynia. Związki te łatwo ulegają utlenia­niu, a powstające w tej reakcji oksydowane LDL (oksy-LDL) nasilają przyleganie płynących z prą­dem krwi monocytów do komórek śródbłonka i wywierają bezpośredni wpływ toksyczny na komórki śródbłonka i mięśni gładkich naczyń.
W drugiej fazie rozwoju blaszki miażdżycowej dochodzi do nasilonego przylegania krążących komórek zapalnych (monocytów, limfocytów T) do ściany naczynia, co jest związane ze zwięk­szonym wydzielaniem przez nieprawidłowy śródbłonek białek zwanych adhezynami, do któ­rych należą: selektyny E i P międzykomórkowa adhezyna-1 (ICAM-1) oraz adhezyna komórek naczyń-1 (VCAM-1). Po przyczepieniu się do powierzchni śródbłonka komórki zapalne mi­grują do przestrzeni podśródbłonkowej, zwa­biane tutaj przez białko chemotaktyczne dla monocytów (monocyte chemoattractant pro­tein-1, MCP-1). Kolejno, masywna migracja monocytów do ściany naczynia przyczynia się do rozwoju miejscowego procesu zapalnego, a same monocyty zwiększając syntezę recep­torów dla zmodyfikowanych cząsteczek LDL (oksy-LDL) oraz pod stymulującym ich namna­żanie wpływem MCP-1 ulegają przekształceniu w obładowane lipidami makrofagi (komórki piankowate). Limfocyty T, które również wni­kają w ścianę naczynia także przyczyniają się do nasilenia reakcji zapalnej uwalniając interfe­rony. Makrofagi, komórki śródbłonka i limfocy­ty T stają się źródłem sekrecji czynnika martwicy nowotworów a (TNFa), który wspólnie z in­terferonem i interleukiną-1 stymuluje uwal­nianie, przez komórki mięśni gładkich naczyń kolejnej cytokiny, interleukiny-6 (IL-6). IL-6 jest z kolei najbardziej znanym czynnikiem nasilającym wątrobową syntezę białka C-reaktywnego (CRP), białka, którego wysokie stężenie korekc­je ze zwiększoną śmiertelnością osób z choro­bą niedokrwienną serca. Komórki mięśni gład­kich naczyń produkują włókna kolagenowe, które są odpowiedzialne za utrzymywanie w całości pokrytej włóknikiem blaszki miażdżycowej.
Synteza i rozpad włókien kolagenowych stano­wi dynamiczny proces kontrolowany, z jednej strony przez czynniki zaangażowane w proces zapalny (interferony, metaloproteinazy), które hamują proces wytwarzania oraz stymulują roz­pad kolagenu, z drugiej zaś czynnik wzrostowy pochodzenia płytkowego (PDGF), który stymu­luje syntezę włókien kolagenowych. Przewaga sił o charakterze zapalnym prowadzi do rozpa­du płytki miażdżycowej i uwolnienia czynników prozakrzepowych, co bywa bezpośrednią przy­czyną zamknięcia światła naczynia i np. zawa­łu mięśnia sercowego.
Ostatnia faza rozwoju blaszki miażdżycowej związana jest z jej ewolu­cją od stabilnej blaszki miażdżycowej do ostrego zamknięcia światła naczynia. Z rozwojem blasz­ki miażdżycowej związane jest zjawisko zwięk­szonego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego. Z jednej strony zmniejszenie procesów fibryno­lizy, czyli rozpuszczania skrzepu (m.in. poprzez wzrost syntezy czynników hamujących fibryno­lizę), z drugiej zaś aktywacja układu krzepnięcia związana z wysoką zawartością czynników pro­zakrzepowych w blaszce miażdżycowej (włókna kolagenowe, bogatolipidowy rdzeń) składają się na zaburzenia układu krzepnięcia biorące udział w aterogenezie.

Czynniki miażdżycy

Znanych jest obecnie ponad 200 czynników, które zwiększają zagrożenie rozwojem miaż­dżycy naczyń. Do głównych wyłonionych na podstawie wieloletnich i wieloośrodkowych ba­dań, należą:

• czynniki ryzyka podlegające mo­dyfikacji, tzn. takie, które można kontrolować, leczyć lub im zapobiegać: zaburzenia gospodarki lipidowej, wzrost stężenia cholesterolu całkowitego, wzrost stężenia cholesterolu frak­cji LDL, obniżenie stężenia cholesterolu frakcji HDL, wzrost stężenie triglicerydów i wolnych kwasów tłuszczowych; otyłość; cukrzyca typu 2 nieprawidłowa tolerancja glukozy; nadciśnie­nie tętnicze; palenie tytoniu; brak aktywności fizycznej;
• czynniki ryzyka niepodlegające mo­dyfikacji, tzn. takie, na które nie mamy wpły­wu: wiek; płeć; rasa; choroby występujące w rodzinie (np. dodatni wywiad rodzinny w kie­runku przedwczesnej choroby niedokrwiennej serca); przebyty zawał lub udar mózgu;
• inne czynniki ryzyka miażdżycy: obniżone stężenie cholesterolu frakcji HDL; podwyższone stężenie homocysteiny; czynnik infekcyjny; czynniki psy­chologiczne.

Wszystkie czynniki ryzyka, nieza­leżnie od siły ich związku z rozwojem miażdżycy, działają uszkadzająco na największy endokrynny narząd organizmu, jakim jest śródbłonek na­czyń. W prawidłowych warunkach śródbłonek reguluje napięcie mięśni gładkich naczyń, głów­nie powodując ich rozkurcz. Substancją służącą temu celowi jest powstający w komórkach śród­błonka z L-argininy pod wpływem syntazy tlenku azotu śródbłonkowy czynnik rozszerzający na­czynia (ang. endothelium-derived relaxing factor EDRF) czyli tlenek azotu (NO). Natomiast skurcz naczyń wywoływany jest przez powstające rów­nież w komórkach śródbłonka prostanoidy, takie jak tromboksan A₂ i prostaglandyna H₂. Śródbło­nek jest również odpowiedzialny za hamowa­nie agregacji płytek, rozrostu mięśni gładkich, procesów krzepnięcia i przylegania leukocytów. Uszkodzenie (dysfunkcja) śródbłonka zaburza wszystkie te procesy, jak również sprzyja prze­nikaniu aterogennych lipoprotein do ściany naczynia.
Poziom cholesterolu frakcji LDL

• <200 mg% pożądany poziom – niskie ryzyko
• 200–239 mg% na granicy poziomu wysokiego — podwyższone ryzyko
• 240 mg% i powyżej wysoki poziom — ponad 2-krotnie większe ryzyko choroby wieńcowej niż w grupie osób z niskim poziomem cholesterolu

Poziom cholesterolu frakcji HDL

• <40 mg% niski poziom — wysokie ryzyko
• 40-59 mg% im wyższy poziom tym korzystniej
• 60 mg% i powyżej wysoki poziom — niskie ryzyko

Poziom triglicerydów

• <200 mg% pożądany poziom – niskie ryzyko
• 200–239 mg% na granicy poziomu wysokiego — podwyższone ryzyko
• 240 mg% i powyżej wysoki poziom — ponad 2-krotnie większe ryzyko choroby wieńcowej niż w grupie osób z niskim poziomem cholesterolu

Pożądany poziom cholesterolu frakcji LDL w zależności od czynników ryzyka (% docelowy poziom cholesterolu)

• <160 mg% Brak choroby wieńcowej, innych chorób naczyniowych, cukrzycy oraz brak lub obecność jednego czynnika ryzyka (np. palenie tytoniu).
• <130mg % Brak choroby wieńcowej, innych chorób naczyniowych, cukrzycy, ale obecność dwóch lub więcej czynników ryzyka.
• <100mg% Obecność choroby wieńcowej, innych chorób naczyniowych lub cukrzycy

Zalecenia dietetyczne

• Tłuszcze nasycone (pokarmy odzwierzęce): <7% całkowitej liczby kalorii.
• Tłuszcze wielonienasycone (oleje roślinne — słonecznikowy, sojowy, kukurydziany): <_ 10% całkowitej liczby kalorii.
• Tłuszcze jednonienasycone (oleje roślinne — oliwa z oliwek, olej rzepakowy): <_ 20% całkowitej liczby kalorii.
• Tłuszcze ogółem: 25-35% całkowitej liczby kalorii.
• Węglowodany: 50-60% całkowitej liczby kalorii, pochodzących w większości z węglowodanów złożonych (owoce).
• Błonnik: 20-30 g dziennie.
• Białko: około 15% całkowitej liczby kalorii.
• Cholesterol (pokarmy odzwierzęce): <200 mg dziennie. Całkowita liczba kalorii: zrównoważyć liczbę przyjmowanych kalorii i wydatek energetyczny w celu utrzymania pożądanej masy ciała. Wydatek energetyczny powinien obejmować umiarkowane aktyw­ność fizyczną.

Hipercholesterolemia

Hipercholesterolemia — wysoki poziom cholesterolu we krwi sprzyja rozwojowi procesu miażdżycowego. Szczególnie ważną rolę w ate­rogenezie odgrywają syntetyzowane w wątrobie lipoproteiny o małej gęstości, LDL (low density lipoprotein) oraz ich modyfikacja. W prawidło­wych warunkach wzrost frakcji cholesterolu frak­cji LDL wywołuje reakcję obronną organizmu polegającą na zmniejszeniu liczby receptorów dla LDL i zahamowania wewnątrzkomórko­wej syntezy cholesterolu.
Nadmiar cholesterolu frakcji LDL powoduje, że zwalnia się jego eli­minacja z organizmu, a sama lipoproteina ule­ga modyfikacji na drodze oksydacji (utleniania) przy udziale wolnych rodników i specyficznych enzymów, a u chorych na cukrzycę dodatko­wo na drodze glikacji; powstające wówczas tzw. glikoksy-LDL są szczególnie silnym czynnikiem uszkadzającym śródbłonek. Pod wpływem zmodyfikowanych LDL dochodzi do rozwoju reakcji zapalnej i zapoczątkowania tworzenia się blaszki miażdżycowej. Natomiast podwyższone stężenie cholesterolu frakcji HDL wywiera korzystne działanie antyaterogenne.
Działanie kardiopro­tekcyjne cholesterolu frakcji HDL związane jest przede wszystkim z rolą, jaką odgrywa ta lipo-proteina w transporcie zwrotnym cholesterolu z tkanek obwodowych do wątroby. Liczne bada­nia dowiodły, że obniżenie stężenia cholestero­lu całkowitego oraz modyfikacja składu lipidów (dietą, lekami hipolipemizującymi) prowadzą­ca do wzrostu stężenia cholesterolu frakcji HDL a obniżenia cholesterolu frakcji LDL i triglicery­dów może zapobiec lub opóźnić wystąpienie choroby niedokrwiennej serca. Jeśli po 12 tygo­dniach od wprowadzenia zmian w trybie życia (modyfikacja diety, aktywność fizyczna) nie osią­gnięto docelowego stężenia cholesterolu LDL w surowicy należy rozważyć leczenie farmako­logiczne.