W grupie chorób związanych z zaburzeniami regulacji wzrostu komórek najistotniejsze znaczenie mają dwie klasy genów: protoonkogeny i antyonkogeny. Skutkiem ich mutacji, które zachodzą w komórkach somatycznych, a których materiał genetyczny nie jest przekazywany potomstwu, jest najczęściej rozwój nowotworów. W stosunkowo rzadkich przypadkach dochodzi jednak do mutacji w obrębie onkogenów zawartych w materiale genetycznym gamet, co przyczynia się do rozwoju nowotworów u potomstwa. Większość rodzinnych zespołów nowotworowych dziedziczona jest autosomalnie dominująco (np. zespół rodzinnej polipowatości jelit), jakkolwiek znane są również schorzenia dziedziczące się autosomalnie recesywnie (np. rodzinne przypadki siatkówczaka płodowego) – wszystkie one zostaną szczegółowo opisane w dalszej części podręcznika. W tym miejscu zostanie przedstawiony tylko przykład jednego z najczęściej spotykanych zaburzeń – neurofibromatozy.
Neurofibromatozy to dwie choroby dziedziczące się autosomalnie dominująco.
Neurofibromatoza 1, zwana również chorobą von Recklinghausena, to choroba ujawniająca się u 1 na 3000 osób. U ponad połowy pacjentów udaje się dowieść dziedziczenia autosomalnego dominującego na podstawie wywiadów rodzinnych i w tych przypadkach ekspresja zmian fenotypowych jest bardzo zmienna, a penetracja – stuprocentowa. Gen odpowiedzialny za to schorzenie, nazwany NF-1, został zlokalizowany na chromosomie 17q11.2. U pozostałych pacjentów, u których nie udaje się stwierdzić dowodów dziedziczenia, dochodzi do spontanicznych mutacji w tym loci.
Gen NF-1 koduje białko, zwane neurofibrominą, które osłabia onkogenną aktywność jednego z produktów protoonkogenów rodziny ras: białka o masie 21 kD, funkcjonującego jako enzym hydrolizujący guanozynotrójfosforan (GTP) do guanozynodwufosforanu (GDP). W czasie, w którym z białkiem ras, stanowiącym wewnętrzną częścią receptora dla czynnika wzrostu, pozostaje związany GTP, dochodzi do aktywacji kinazy MAP aktywującej z kolei w jądrze komórkowym transkrypcję. Wynika z tego wniosek, że neurofibromina, nota bene należąca do grupy białek wzmagających ponad 1000 razy aktywność GTP-azową ras, działa jako czynnik utrudniający aktywację ścieżki kinazy MAP i hamujący transkrypcję, zatem jest antyonkogenem.
Klinicznie u chorych na neurofibromatozę 1 stwierdza się obecność: nerwiakowłókniaków (neurofibroma) – mnogich guzów pochodzenia nerwowego na ciele, licznych silnie pigmentowanych plamistych przebarwień skóry (café au lait) oraz hamartomatycznych guzków na tęczówce, zwanych guzkami Lischa.
Nerwiakowłókniaki powstają z osłonek nerwów skóry całego ciała, także na dłoniach i stopach, oraz w narządach wewnętrznych i w osłonkach nerwów czaszkowych. U pacjentów stwierdza się trzy typy nerwiakowłókniaków:
- skórne (neurofibroma cutis) – są to miękkie, uszypułowane guzki barwy cielistej, występujące w liczbie od kilku do kilkuset;
- podskórne (neurofibroma subcutis) – są to owalne, twarde guzki rosnące pod powierzchnią skóry, zwykle, podobnie jak nerwiakowłókniaki skórne, nie przekraczające średnicy 1 cm, chociaż opisywano przypadki guzów 20-to centymetrowych; obydwa rodzaje guzów są dobrze odgraniczone od okolicznych tkanek, ale nieotorebkowane;
- splotowate (neurofibroma plexiforme) – rosną w tkance podskórnej i w ich obrębie stwierdza się często liczne pogrubiałe, uszkodzone pnie nerwowe. Skóra ponad nimi jest często nadmiernie przebarwiona. Rosnąc, guzy te mogą zajmować rozległe obszary tkanek lub narządów wewnętrznych, co powoduje patologiczne powiększanie się kończyny lub części ciała. Guzy zlokalizowane głęboko są zwykle później wykrywane i co za tym idzie – na ogół osiągają większe rozmiary.
Mikroskopowo, w nerwiakowłókniakach stwierdza się składniki obwodowych pni nerwowych: neuryty, komórki Schwanna i fibroblasty znajdujące się w śluzowatym podścielisku. Dominują wydłużone komórki Schwanna, ze smukłymi, wrzecionowatymi jądrami. Charakterystyczne, śluzowate i zdezorganizowane podścielisko ułatwia odróżnianie tych guzów od schwannoma. Te ostatnie nie przechodzą transformacji złośliwej, natomiast 5% przypadków nerwiakowłókniaków splotowatych jest złośliwych. Do transformacji złośliwej dochodzi najczęściej w dużych guzach, rosnących z osłonek dużych pni nerwowych zlokalizowanych na szyi lub kończynach. W pozostałych typach nerwiakowłókniaków złośliwienie jest niezmiernie rzadkim zjawiskiem, niezależnie od ich wielkości, zaś ich podścielisko jest często zeszkliwiałe.
Przebarwienia na skórze są obecne u ponad 90% pacjentów. Najczęściej mają postać jasnobrązowych plamistych przebarwień o gładkich brzegach, okrągłych lub owalnych. Z powodu charakterystycznego koloru, zmiany te są określane jako przebarwienia o kolorze „kawy z mlekiem” (café au lait). Jeśli przebarwienie zlokalizowane jest nad nerwiakowłókniakiem, to jego długa oś skierowana jest równolegle do przebiegającego w skórze nerwu, z którego osłonek wyrasta ten guz. Podejrzenie neurofibromatozy powinno się nasuwać diagnoście wtedy, gdy u pacjenta stwierdza więcej niż pięć przebarwień większych od 1,5 cm.
Ponad 94% pacjentów w wieku powyżej 5 lat, ma hamartomatyczne, pigmentowane guzki na tęczówce, zwane guzkami Lischa. Są one pomocne dla diagnosty i szczęśliwie dla pacjenta, zupełnie niegroźne.
Oprócz tych dolegliwości, u 30-50% pacjentów stwierdzane są zaburzenia w kośćca, najczęściej zaniki kości z powodu ucisku nerwiakowłókniaka, skrzywienia boczne kręgosłupa, torbiele śródkostne, podkorowe torbiele kostne, rzekome zwyrodnienia stawów piszczeli (pseudoarthrosis tibiae). Choroba von Recklinghausena wiąże się także ze 2-4-krotnym wzrostem ryzyka zachorowania na inne nowotwory, takie jak nerczak płodowy, mięsak prążkowanokomórkowy, oponiaki, glejaki nerwu wzrokowego, guz chromochłonny kory nadnerczy, przewlekła białaczka szpikowa.
Jeśli nerwiakowłókniaki powstają w ścianach przewodu pokarmowego, mogą stanowić przyczynę jego krwawienia lub niedrożności. Z kolei ucisk i zwężenie tętnicy nerkowej przez nowotwór może być przyczyną nadciśnienia. U części pacjentów stwierdza się też obniżenie IQ.
Ze względu na zmienną ekspresję genu NF-1 liczba objawów jest nieprzebrana, zaś diagnoza często trudna. W związku z tym rozpoznanie neurofibromatozy 1 stawia się po stwierdzeniu przynajmniej dwóch z następujących kryteriów:
- Przynajmniej 5 przebarwień o typie café au lait większych niż 5 mm; w przypadku dzieci – 6 większych niż 15 mm.
- Przynajmniej dwa nerwiakowłókniaki lub jeden jeśli o typie neurofibroma plexiforme.
- Liczne duże piegi w okolicach pach lub pachwin.
- Zniekształcenia skrzydeł kości klinowej (ala ossis sphenoidalis).
- Obustronne glejaki nerwu wzrokowego.
- Mnogie guzki tęczówek (plamki Lischa).
- Krewny pierwszego stopnia spełniający przynajmniej 2 powyższe kryteria.
Istnieją guzy złośliwe wywodzące się z komórek Schwanna, (schwannoma malignum), ale NIE są one efektem transformacji złośliwej schwannoma – rosną jako guzy złośliwe de novo. Szerzej potraktowano ten problem w dalszej części książki.
Skomentuj jako pierwszy!