Spichrzeniowe choroby lizosomalne

Jednymi z najważniejszych elementów wewnątrzkomórkowych ścieżek metabolicznych są lizosomy, zaś przede wszystkim zawarte w nich enzymy. Enzymy te są szczególnymi białkami wydzielniczymi przystosowanymi do działania w silnie kwaśnym środowisku organelli wewnątrzkomórkowych, dzięki czemu bywają nazywane kwaśnymi hydrolazami. Są one, jak wszystkie białka, syntezowane w siateczce endoplazmatycznej, a następnie transportowane do aparatu Golgiego, gdzie przechodzą serię modyfikacji postranslacyjnych. Najistotniejszą z nich jest dołączenie mannozo-6-fosforanu – reszty, która jest rozpoznawana przez specyficzne receptory w dalszej części aparatu Golgiego. Dzięki temu możliwe jest odseparowanie przyszłych enzymów lizosomalnych od pozostałych białek. Następnie małe fragmenty błony aparatu Golgiego zawierające enzymy lizosomalne odrywają się od niego i łączą z lizosomami. W kwaśnym środowisku enzymy dysocjują z kompleksów z receptorami i możliwy jest powrót receptorów wraz z błoną do aparatu Golgiego.

Enzymy lizosomalne katalizują rozpad licznych złożonych makrocząsteczek, pochodzących ze „zużytych” organelli komórkowych (autophagia) lub pozyskanych na drodze endocytozy (heterophagia). Niedobór lub zmniejszenie aktywności któregokolwiek z nich sprawia, że katabolizm substratów ulega zaburzeniu. Niekompletnie strawione, nierozpuszczalne złogi wypełniają lizosomy, które ulegają powiększeniu i wpływają negatywnie na inne procesy wewnątrzkomórkowe – wszystko to są to zjawiska stanowiące sedno spichrzeniowych chorób lizosomalnych.

Te pozornie proste mechanizmy, leżące u podstaw patogenezy schorzeń lizosomalnych w świetle ostatnich kilkunastu lat badań okazały się być bardziej skomplikowane niż przypuszczano: są one skutkiem zaburzeń dotyczących jakichkolwiek białek niezbędnych do ich funkcjonowania, zazwyczaj ale nie wyłącznie enzymatycznych. Do najczęstszych zalicza się:

• syntezę katalitycznie nieaktywnych białek, które reagują krzyżowo z prawidłowymi enzymami unieczynniając je; często taka wada sprawia szczególne trudności diagnostyczne, ponieważ odczyny immunologiczne mogą być prawidłowe
• zaburzenia dotyczące postranslacyjnych modyfikacji białek enzymatycznych; szczególnie istotne jest niedołączenie do nich reszty mannozo-6-fosforanowej – wówczas enzymy nie trafiają do lizosomów, ale zostają wydzielone poza komórki
• brak białek aktywujących lub chroniących enzymy
• brak białek aktywujących substraty – w niektórych przypadkach białka reagujące z substratami umożliwiają ich enzymatyczną hydrolizę w lizosomach
• zaburzenia dotyczące białek transportujących właściwe produkty hydrolizy z lizosomów do cytozolu.

Istnieje wiele stanów chorobowych, u podłoża których zidentyfikowano zaburzenia w obrębie lizosomów. Do spichrzania dochodzi przede wszystkim w tkankach, w których w prawidłowych warunkach dochodzi do degradacji spichrzanego produktu lub tam, gdzie gromadzi się substrat. Przykładowo, zaburzenia metabolizmu gangliozydów, czyli gangliozydozy, dotyczą przede wszystkim neuronów, w których występują w dużych ilościach. Objawy zaburzeń przemian mukopolisacharydów, które są obecne praktycznie we wszystkich narządach, są widoczne w całym organizmie.

Najwięcej lizosomów koniecznych do degradacji szerokiego spektrum substancji jest obecnych w komórkach fagocytujących, czyli przede wszystkim w komórkach mononuklearnych. Znajdują się one w dużych ilościach w śledzionie i wątrobie, i są to te narządy, które w przebiegu chorób spichrzeniowych często ulegają powiększeniu (organomegalia; odpowiednio: splenomegalia i hepatomegalia). Stale zwiększająca się liczba chorób lizosomalnych jest klasyfikowana zgodnie z biochemiczną naturą zaburzenia, stąd glikogenozy, sfingolipidozy, lipidozy, mukopolisacharydozy, mukolipidozy itd. (patrz tabela). Tylko jedna z glikogenoz – typ 2, czyli choroba Pompego – jest wynikiem niedoboru enzymu lizosomalnego i z tego powodu cała ta grupa schorzeń zostanie omówiona później, natomiast najczęściej rozpoznawane zaburzenia z wszystkich pozostałych grup zostaną omówione poniżej.

SPICHRZENIOWE CHOROBY LIZOSOMALNE