Zapalenie

Mediatory zapalenia należą do dwóch zasadniczych kategorii – pochodzących z osocza i pochodzących z komórek. Mediatory pochodzące z osocza (układy kaskadowe) krążą normalnie we krwi w formie nieczynnej i muszą ulec uczynnieniu poprzez działanie aktywatora. Występują liczne specyficzne i niespecyficzne aktywatory. Wszystkie aktywatory mają swoje antyaktywatory utrzymujące stan równowagi. Mediatory pochodzące z komórek mogą być przygotowane (produkowane) i przechowywane w ziarnistościach płytek krwi i leukocytów, albo mogą być produkowane de novo “na żądanie”. Mediatory zgromadzone w ziarnach sekrecyjnych (np. histamina) uwalniane są szybko, podczas gdy inne (kaskady kwasu arachidonowego) wymagają czasu na wyprodukowanie i uwalniane są po tym okresie. W produkcji niektórych mediatorów zapalenia komórki mogą ze sobą współdziałać przekazując sobie półprodukty (lipoksyny).

Mediatory zapalenia są biochemicznie heterogenne. Najważniejsze to aminy biogenne (np. histamina), peptydy (np. bradykinina, komplement) i pochodne kwasu arachidonowego (prostaglandyny i leukotrieny).

Mediatory zapalenia są wielofunkcyjne (niektóre „są za, a nawet przeciw”) i wywierają rozliczne efekty na naczynia krwionośne, komórki zapalne i inne komórki organizmu. Najważniejsze funkcje z punktu widzenia mechanizmu zapalenia to skurcz i poszerzenie naczyń krwionośnych, zwiększenie przepuszczalności naczyń, aktywacja komórek biorących udział w zapaleniu, chemotaksja, cytotoksyczność, uszkodzenie i degradacja tkanki, ból, gorączka.

Histamina.

Bardzo wcześnie w zapaleniu naczynia stają się bardziej przepuszczalne z powodu działania amin biogennych takich jak histamina i z powodu uwalnianych polipeptydów takich jak bradykinina. Histamina, która uwalniania jest (czynniki fizyczne, reakcja anafilaktyczna, fragment C3a i C5a komplementu, cytokiny, neuropeptydy, czynniki uwalniane z leukocytów) z ziarnistości płytek krwi, komórek tucznych (mastocytów) i bazofilów, powoduje obkurczanie się komórek śródbłonkowych w żyłkach, przez co ściana żyłek staje się bardziej przepuszczalna dla osocza i krwinek mogących łatwiej wydostać się do tkanki. Efekt ten występuje bardzo szybko, ale też szybko mija (po około pół godziny), bowiem histamina jest rozkładana przez histaminazę. Jest to więc “reakcja natychmiastowa przejściowa”. W żołądku dodatkowym magazynem histaminy są komórki ECl. Uwalnianie histaminy nie tylko stymuluje komórki okładzinowe do produkcji kwasu, ale też reguluje przepływ krwi przez ścianę żołądka, jednak po masywnym uwolnieniu przyczynia się do uszkodzenia błony śluzowej (ostre zapalenie krwotoczne).

Serotonina.

Serotonina (o podobnym działaniu do histaminy) uwalniana jest z płytek krwi po ich agregacji (PAF, kolagen, ADP, trombina, kompleks immunologiczny) w miejscu uszkodzenia śródbłonka. Serotoninę zawierają też komórki enterochromafinowe.

Bradykinina.

Bradykinina powstaje w osoczu z prekursora, kininogenu pod wpływem działania kallikreniny. Bradykinina ma działanie poszerzające naczynia podobne do histaminy, ale działa wolniej (bradys po grecku znaczy wolno). Powoduje też skurcz mięśni gładkich i w skórze uczucie bólu. Powstawanie bradykininy w osoczu aktywuje czynnik Hagemana ( XII czynnik krzepnięcia krwi – czynnik XIIa stymuluje konwersję prekallikreniny do kallikreniny). Czynnik Hagemana jest też aktywatorem krzepnięcia śródnaczyniowego krwi i aktywatorem plazminogenu, a także aktywatorem systemu komplementu (dopełniacza). Widzimy, że ten ważny inicjator reakcji zapalnej (tak jak i reszta kaskady wewnątrz- i zewnątrznaczyniowego krzepnięcia krwi), współdziała w reakcji zapalnej, aktywuje szereg systemów biologicznych w krwi krążącej mogących oddziaływać na ściany naczyń i komórki zapalne dla zwielokrotnienia i utrzymania odpowiedzi na uraz. Bradykinina działa krótko, bo jest szybko rozkładana przez kininazę. Resztka jest rozkładana w płucach przez enzym konwertujący angiotenzynę.

System komplementu (dopełniacza).

Innym ważnym źródłem mediatorów zapalenia jest system komplementu, składający się z szeregu białek aktywowanych w systemie kaskadowym, w którym jeden czynnika aktywuje następny. Białka komplementu mają numery od 1 do 9. Aktywacja komplementu zachodzi na dwóch drogach. Klasyczna droga polega na aktywacji komplementu przez kompleks antygen – przeciwciało powstający w reakcji immunologicznej. Aktywacja może też zajść po wpływem enzymów proteolitycznych, a w dnie pod wpływem kwasu moczowego. Alternatywna droga polega na aktywacji kaskady przez endotoksyny bakteryjne, grzyby, jad węży i niektóre inne substancje. W obu drogach efekt końcowy jest ten sam i polega na wytworzeniu kompleksu atakującego błony komórkowe. Enzymatyczny kompleks ataku błon komórkowych dosłownie boruje dziury w błonach komórkowych. Np. w niektórych anemiach hemolitycznych kompleks przedziurawia błony komórkowe erytrocytów prowadząc do ich lizy. Podczas kaskadowych reakcji komplementu tworzą się inne biologicznie czynne kompleksy. Te pośrednie kompleksy też odpowiedzialne są za szereg aspektów zapalenia. Co więcej kompleksy ulegają rozszczepieniu na fragmenty (np fragment C3a, C5b odpowiedzialne m. in. za zwyrodnienie włóknikowate i sygnały chemotaktyczne), które również są biologicznie czynne. Kolejne kompleksy komplementu i ich fragmenty wpływają na leukocyty, komórki śródbłonka, system krzepnięcia krwi, plazminogen i współuczestniczą w rozwoju zapalenia.

Pochodne kwasu arachidonowego.

Metabolity kwasu arachidonowego stanowią ważną grupę mediatorów zapalenia. Kwas arachidonowy pochodzi z fosfolipidów błon komórkowych, z których uwalniany jest przez działanie fosfolipazy. Kwas arachidonowy przetwarzany jest na drodze lipooksygenazowej, na której powstają leukotrieny, aktywne w chemotaksji i zwiększaniu przepuszczalności ściany naczyniowej. Leukotrieny powodują np. skurcz oskrzeli w astmie oskrzelowej i wstrząsie anafilaktycznym poprzez skurcz mięśni gładkich oskrzeli. Droga cyklooksygenazowa (obecnie wyróżnia się już dwie, a być może trzy formy cyklooksygenaz) wiedzie do powstania z kwasu arachidonowego prostaglandyn, prostacykliny i tromboksanu, które powodują poszerzenie naczyń krwionośnych. Tromboksan skumuluję agregację płytek krwi i powstawanie skrzepu, czemu przeciwdziała prostacyklina. Pochodne kwasu arachidonowego współuczestniczą we wszystkich etapach zapalenia i wytwarzane są w miejscu zapalenia w dużych ilościach z różnych źródeł. Proces wytwarzania prostaglandyn może być zahamowany przez aspirynę – inhibitora cyklooksygenazy. Przeciwzapalne działanie kortykosteroidów może być częściowo wytłumaczone zahamowaniem uwalniania z błon komórkowych kwasu arachidonowego poprzez zahamowanie aktywności fosfolipazy. Kolejnymi metabolitami kwasu arachidonowego istotnymi dla procesu zapalnego są lipoksyny. Produkowane ona są częściowo dzięki możliwości wymiany półproduktów między płytkami krwi i granulocytami. Lipoksyny są kolejnymi związkami, które są „za a nawet przeciw. Hamują chemotaksję i adhezję granulocytów, ale stymulują adhezję monocytów. Lipoksyna XA4 poszerza naczynia krwionośne zmniejsza działanie obkurczające leukotrienu LTC4. Ponieważ ilość lipoksyn jest odwrotnie proporcjonalna do ilości leukotrienów przypuszcza się ich wzajemnie przeciwstawną rolę regulacyjną w zapaleniu.

PAF.

Czynnik aktywujący płytki (ester acetylo-glicerolowy fosforylocholiny) powstający z fosfolipidów błon płytek krwi, leukocytów i komórek śródbłonka, działa za pośrednictwem receptora związanego z białkiem G. Powoduje on aktywację płytek krwi, skurcz naczyń i skurcz oskrzeli. W niezwykle małych stężeniach powoduje on natomiast poszerzenie i zwiększenie przepuszczalności żyłek, aktywację leukocytów ze zwiększeniem zużycia tlenu, ich chemotaksję i degranulację. PAF może więc zapoczątkować cały proces zapalny. W warunkach doświadczalnych np. wstrzyknięcie dootrzewnowe PAF wywołuje umiarkowane ostre zapalenie trzustki. Palenie papierosów generuje uwalnianie pochodnych PAF.

Cytokiny i chemokiny.

Cytokiny i chemokiny to białka produkowane głównie przez limfocyty i makrofagi, ale mogą też być wytwarzane przez wiele innych komórek. Są one istotne dla wielu reakcji immunologicznych, ale mają znaczenie także w ogólnej reakcji zapalnej. Monokiny to cytokiny produkowane przez monocyty, limfokiny to cytokiny produkowane przez limfocyty. Oba typy komórek produkują też inne cytokiny np. CSFs – colony stimulating factors – czynniki aktywujące wzrost niedojrzałych leukocytów. Interleukiny to duża rodzina cytokin produkowanych przez komórki hemopoetyczne i działających głównie na leukocyty. Wiele czynników wzrostu działa jak cytokiny i odwrotnie. Cytokiny dzieli się na 5 klas:

• cytokiny stymulujące hemopoezę (IL-3, IL-7, czynniki stymulujące wzrost komórek pnia, granulocytów, makrofagów).
• cytokiny stymulujące wzrost i czynność limfocytów (IL-2, IL-4, IL-10, TGF-b)
• cytokiny związane z naturalną odpornością (TNF-a, IL-1b, IFN-a, INF-b, IL-6).

Cytokiny te są bardzo ważne w zapaleniu i chyba najlepiej poznane. Cytokiny aktywujące komórki uczestniczące w zapaleniu, szczególnie makrofagi w immunologicznej odpowiedzi komórkowej (IFN-a, TNF-a, TNF-b, IL-5, IL-10, IL-12).

Chemokiny. Są to niskomolekularne białka (odróżnia się ich 4 klasy w zależności od reszt cysteinowych). Aktywują one leukocyty i stymulują chemotaksję. Unieruchomienie chemokin (przez związanie z proteoglikanami tkanki łącznej) uważa się za ważne w utrzymaniu gradientu chemotaktycznego potrzebnego dla rekrutacji i migracji leukocytów. Chemokiny działają też na fibroblasty i komórki hemopoetyczne. Chemokiny działają poprzez swoiste receptory powierzchniowe związane z białkiem G (to m. in.  koreceptory wirusowe odpowiedzialne za wnikanie wirusa HIV do limfocytów CD4).

Tlenek azotu.

Tlenek azotu wytwarzany z L-argininy przy pomocy syntaz tlenku azotu jest ważnym mediatorem zapalenia zwłaszcza jako czynnik rozszerzający naczynia krwionośne. Tlenek azotu ponadto zmniejsza agregację płytek, hamuje funkcje mastocytów, zmniejsza rekrutację i migrację leukocytów w zapaleniu. Tlenek azotu jest ważny nie tylko w zapaleniu ostrym, ale też w fazie gojenia. Tak np. zwiększenie ilości wytwarzanego tlenku azotu przyspiesza ziarninowanie i gojenie wrzodu żołądka czy dwunastnicy i odwrotnie inhibitory syntaz tlenku azotu opóźniają gojenie. Z drugiej strony produkowany w makrofagach wolny rodnik z tlenku azotu może uszkadzać tkanki.

Enzymy lizosomalne i aktywne formy tlenu.

Enzymy lizosomalne uwalniane z leukocytów odgrywają ważną rolę w zapaleniu. Ich trawiące działanie zwiększając uszkodzenie tkanki wiedzie do nasilenia odczynu zapalnego. Podobnie wolne rodniki zarówno zwiększają uszkodzenie komórek śródbłonkowych jak i inaktywują antyproteazy czy wreszcie uszkadzają komórki miąższowe zajętego narządu.

Neuropeptydy.

Niektóre neuropeptydy np. substancja P są ważne nie tylko jako neurotransmitery, czy też związki odpowiedzialne za uczucie bólu, ale też stymulują one zwiększenie przepuszczalności naczyń.

GŁÓWNE MEDIATORY ZAPALENIA

Zejście zapalenia ostrego

Zapalenie ostre wraz z typowymi zmianami hemodynamicznymi, zmianami przepuszczalności naczyń, tworzeniem wysięku, rekrutacją leukocytów może pozornie sprawiać wrażenie chaosu. Jest to jednak jest to proces wysoko zorganizowany. Z uwagi jednak na mnogość czynników współodpowiedzialnych za obraz, kolejność zmian i przebieg zapalenia końcowy efekt zapalenia ostrego może być różny.

Najkorzystniejsze jest pełne wygojenie bez pozostawienia śladów morfologicznych (restitutio ad integrum). Oby tak zawsze. W zapaleniach ropnych zniszczenie zajętej tkanki (przez enzymy lizosomalne granulocytów) i zgromadzenie wysięku ropnego wiedzie do powstania ropnia (abscessus). Gojenie poprzez proces ziarninowania i zwłóknienie (organizacja wysięku, zejście zapalenia w narządach z nieodnawialnymi komórkami np. w mięśniu sercowym). Przejście zapalenia ostrego w przewlekłe. Może to być efekt niepełnego wygojenia zapalenia ostrego przy utrzymującym się uszkodzeniu tkanek, albo też jest to proces od początku przewlekły.

Odwiedzający wpisali takie problemy: